Badanie pokazuje, jak zmiany genetyczne w genie SCN2A wpływają na autyzm i padaczkę

Badanie pokazuje, jak zmiany genetyczne w genie SCN2A wpływają na autyzm i padaczkę

Zmiana genetyczna lub wariant genu zwanego SCN2A jest znaną przyczyną napadów padaczkowych u dzieci, zaburzeń ze spektrum autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej, a także wielu innych umiarkowanych do ciężkich zaburzeń mobilności, komunikacji, odżywiania i wzroku.

Nasilenie tych zaburzeń może się znacznie różnić w zależności od osoby, ale niewiele wiadomo na temat tego, co dzieje się na poziomie białka SCN2A, które powoduje te różnice.

Nowe badanie przeprowadzone przez Northwestern Medicine pomaga wyjaśnić, w jaki sposób zmiany w genie SCN2A wpływają na to, czy u dziecka rozwinie się autyzm lub epilepsja, wiek, w którym rozpoczynają się napady padaczkowe u osób chorych na padaczkę oraz stopień ciężkości innych zaburzeń u dziecka.

Badanie opublikowano 24 kwietniaMózgczołowe czasopismo neurologiczne.

Wyniki te pomogą lepiej zidentyfikować pacjentów najbardziej odpowiednich do badań klinicznych nad nowymi terapiami precyzyjnymi, w tym tymi, które są ukierunkowane na sam gen SCN2A.

Analiza kanałów sodowych

Badanie stanowi wynik współpracy między laboratorium akademickim na Uniwersytecie Northwestern a Fundacją FamilieSCN2A, prowadzoną przez rodziców grupą wspierającą choroby rzadkie. Do badania gotowości do badań klinicznych SCN2A (SCN2A-CTRS) zrekrutowano 81 rodzin z całego świata i zebrano szczegółowe dane kliniczne oraz informacje w celu zidentyfikowania ich wariantów SCN2A. Średni wiek wynosił 5,4 lat. Najmłodszy uczestnik miał 1 miesiąc, najstarszy 29 lat.

Zespół Northwestern szczegółowo przeanalizował wpływ funkcjonalny każdego wariantu SCN2A na kanały sodowe; maleńkie bramki w błonach komórek nerwowych, które kontrolują przepływ jonów sodu do komórki i pomagają neuronom w mózgu prawidłowo działać. Warianty genu SCN2A zmieniają działanie kanału sodowego. W zależności od indywidualnego wariantu kanał może być nadaktywny (jony sodu przepływają swobodniej) lub całkowicie nieaktywny (kanał w ogóle nie działa). Istnieją warianty, które sprawiają, że kanał działa w bardziej złożony sposób.

Badanie wykazało spektrum wpływu wariantów SCN2A na funkcję kanałów sodowych, od kanałów nadaktywnych po kanały całkowicie nieaktywne. Co ważne, stan kliniczny dziecka różnił się w zależności od funkcjonalnego wpływu na kanał. Kanały nadaktywne były na ogół związane z wystąpieniem napadów w pierwszym tygodniu życia. Większe upośledzenie funkcji kanału występowało częściej, gdy był starszy wiek wystąpienia napadu. W rzeczywistości prawie wszystkie osoby bez napadów miały całkowicie nieaktywne kanały sodowe.

Nasilenie innych cech związanych z chorobą również podlegało temu gradientowi, przy czym osoby z najcięższym upośledzeniem (niezdolne do chodzenia, komunikowania się, jedzenia i używania rąk), miały najmłodszy wiek w momencie wystąpienia napadów i miały kanały nadpobudliwe. W miarę zwiększania się wieku, w którym wystąpiły napady padaczkowe i zmniejszania się aktywności kanałów, ciężkie zaburzenia neurologiczne u dziecka były zwykle mniej poważne.

Wiedzieliśmy wcześniej, że zmiany genetyczne w genie SCN2A są powiązane z napadami padaczkowymi rozpoczynającymi się już w okresie noworodkowym i trwającymi przez kilka pierwszych lat życia. Mieliśmy zbyt uproszczone rozumienie tych zależności.

„Nasze nowe badanie wyjaśnia związek między funkcjonalnymi konsekwencjami mutacji SCN2A, pierwotnym fenotypem (autyzm a padaczka i wiek, w którym wystąpiły napady padaczkowe u pacjentów z padaczką) oraz ogólnym stopniem ciężkości upośledzenia dziecka (ruchliwość itp.).”

Doktor Alfred George,współautor korespondujący,Katedra Farmakologii w Northwestern University Feinberg School of Medicine

Ustalenia podważają panujące przekonania

Wśród naukowców panuje powszechne przekonanie, że napady padaczkowe we wczesnym stadium są powiązane wyłącznie z nadaktywnymi kanałami sodowymi, a niedostatecznie lub nieaktywne kanały z autyzmem – stwierdził George. Jest to jednak bardziej skomplikowane i u dzieci z wczesnym początkiem –; w pierwszych trzech miesiącach, ale po bezpośrednim okresie noworodkowym -; Nie mają hiperaktywnych kanałów.

„To ważne, ponieważ nowe leki precyzyjne, które najlepiej sprawdzają się w leczeniu nadaktywnych wariantów SCN2A, mogą być szkodliwe dla osób z niedostatecznie lub nieaktywnymi wariantami SCN2A” – powiedział George. „Opieranie się wyłącznie na wieku wystąpienia napadów jako kryterium włączenia do badań klinicznych wiąże się z ryzykiem włączenia nieodpowiednich pacjentów”.

Dr Anne Berg, profesor nadzwyczajny neurologii w Feinberg, główna badaczka SCN2A-CTRS i współautorka badania, podkreśliła, że ​​„w dobie medycyny precyzyjnej w leczeniu rzadkich chorób genetycznych jest to współpraca między fundacją rodzinną a dużą”. Projekt finansowany przez NIH jest przykładem nowych partnerstw potrzebnych i coraz bardziej rozwijanych, aby zapewnić szybkie odpowiedzi na krytyczne pytania i położyć podwaliny pod pomyślny rozwój leków na poważne zaburzenia neurorozwojowe, takie jak te związane z SCN2A.

CTRS był prowadzony przez zainteresowane strony ze społeczności pacjentów i reprezentuje dokładnie taki sam rodzaj wysiłków, jaki promowano w niedawnym programie wiodącym w zakresie rozwoju leków skoncentrowanym na pacjencie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, który sam w sobie stanowi odpowiedź na mandat zawarty w ustawie o lekach XXI wieku, powiedział Berg.

Christopher Thompson, adiunkt farmakologii w Feinberg, jest jednym z pierwszych autorów badania.

Źródła: