Estudo mostra como alterações genéticas no gene SCN2A afetam o autismo e a epilepsia

Estudo mostra como alterações genéticas no gene SCN2A afetam o autismo e a epilepsia

Uma alteração genética ou variante num gene chamado SCN2A é uma causa conhecida de convulsões infantis, distúrbios do espectro do autismo e deficiência intelectual, bem como uma variedade de outras deficiências moderadas a graves na mobilidade, comunicação, nutrição e visão.

A gravidade destes distúrbios pode variar muito de pessoa para pessoa, mas pouco se sabe sobre o que acontece ao nível da proteína SCN2A que causa estas diferenças.

Um novo estudo da Northwestern Medicine ajuda a explicar como as alterações no gene SCN2A afectam o desenvolvimento de autismo ou epilepsia de uma criança, a idade em que as convulsões começam nas pessoas com epilepsia e a gravidade de outras deficiências da criança.

O estudo foi publicado em 24 de abrilCérebroum importante jornal de neurologia.

Estes resultados ajudarão a identificar melhor os pacientes mais adequados para ensaios clínicos de novas terapias de precisão, incluindo aquelas que têm como alvo o próprio gene SCN2A.

Análise de canais de sódio

O estudo representa uma colaboração entre um laboratório académico da Universidade Northwestern e a Fundação FamilieSCN2A, um grupo de defesa das doenças raras liderado pelos pais. O Estudo de Preparação para Ensaios Clínicos SCN2A (SCN2A-CTRS) recrutou 81 famílias de todo o mundo e coletou dados clínicos detalhados e informações para identificar suas variantes SCN2A. A idade média foi de 5,4 anos. O participante mais novo tinha 1 mês e o mais velho 29 anos.

A equipe da Northwestern analisou detalhadamente os efeitos funcionais de cada variante SCN2A nos canais de sódio -; pequenas portas nas membranas das células nervosas que controlam o fluxo de íons de sódio para dentro da célula e ajudam os neurônios do cérebro a disparar adequadamente. Variantes no gene SCN2A alteram o funcionamento do canal de sódio. Dependendo da variante individual, o canal pode ser hiperativo (os íons de sódio fluem mais livremente) ou completamente inativo (o canal não funciona). Existem variantes que fazem o canal funcionar de forma mais complexa.

O estudo encontrou um espectro de efeitos das variantes do SCN2A na função dos canais de sódio, desde canais hiperativos até canais completamente inativos. É importante ressaltar que o estado clínico da criança variou de acordo com o impacto funcional no canal. Os canais hiperativos foram geralmente associados ao início das crises na primeira semana de vida. Maior comprometimento da função do canal ocorreu com mais frequência quando a idade de início das crises foi maior. Na verdade, quase todas as pessoas sem convulsões tinham canais de sódio completamente inativos.

A gravidade de outras características relacionadas com a doença também seguiu este gradiente, com aqueles mais gravemente prejudicados (incapazes de andar, comunicar, comer, usar as mãos), tendo a idade mais jovem no início das crises e tendo canais hiperactivos. À medida que a idade de início das crises aumentava e os canais se tornavam menos ativos, o comprometimento neurológico grave na criança tendia a ser menos grave.

Sabíamos anteriormente que alterações genéticas no gene SCN2A estão associadas a convulsões que começam já no período neonatal e continuam nos primeiros anos de vida. Tínhamos uma compreensão excessivamente simplificada dessas relações.

“Nosso novo estudo esclarece a relação entre as consequências funcionais das mutações SCN2A, o fenótipo primário (autismo versus epilepsia e idade de início das crises em pacientes com epilepsia) e a gravidade geral das deficiências da criança (mobilidade, etc.).”

Dr. Alfredo George,coautor correspondente,Presidente de Farmacologia da Northwestern University Feinberg School of Medicine

As descobertas desafiam os entendimentos prevalecentes

Existe uma crença generalizada entre os cientistas de que as convulsões em fase inicial estão associadas apenas a canais de sódio hiperativos e que os canais subativos ou inativos estão ligados ao autismo, disse George. Porém, é mais complicado, e em crianças com início precoce –; nos primeiros três meses, mas após o período neonatal imediato -; Eles não têm canais hiperativos.

“Isso é importante porque novos medicamentos de precisão que são mais adequados para variantes hiperativas do SCN2A podem ser prejudiciais para pessoas com variantes subativas ou inativas”, disse George. “Confiar apenas na idade de início das crises como critério para inclusão em ensaios clínicos traz riscos, incluindo pacientes inadequados.”

Anne Berg, professora associada de neurologia em Feinberg, investigadora principal do SCN2A-CTRS e coautora do estudo, enfatizou que “na era da medicina de precisão para doenças genéticas raras, esta colaboração entre uma fundação familiar e uma grande”. O projeto financiado pelo NIH é um exemplo das novas parcerias necessárias e cada vez mais desenvolvidas para fornecer respostas rápidas a questões críticas e estabelecer as bases para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos para distúrbios graves do desenvolvimento neurológico, como aqueles associados ao SCN2A.”

O CTRS foi conduzido por partes interessadas da comunidade de pacientes e representa exatamente o tipo de esforço promovido pelo recente Programa Líder de Desenvolvimento de Medicamentos Centrado no Paciente da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA, ele próprio uma resposta a um mandato da Lei de Curas do Século 21, disse Berg.

Christopher Thompson, professor assistente de pesquisa de farmacologia na Feinberg, é um dos co-autores do estudo.

Fontes: