Studiul arată cum modificările genetice ale genei SCN2A afectează autismul și epilepsia

Studiul arată cum modificările genetice ale genei SCN2A afectează autismul și epilepsia

O modificare genetică sau o variantă a unei gene numită SCN2A este o cauză cunoscută a convulsiilor în copilărie, a tulburării din spectrul autist și a dizabilității intelectuale, precum și a unei varietăți de alte deficiențe moderate până la severe ale mobilității, comunicării, nutriției și vederii.

Severitatea acestor tulburări poate varia foarte mult de la persoană la persoană, dar se știe puțin despre ceea ce se întâmplă la nivelul proteinei SCN2A care provoacă aceste diferențe.

Un nou studiu de la Northwestern Medicine ajută la explicarea modului în care modificările genei SCN2A afectează dacă un copil dezvoltă autism sau epilepsie, vârsta la care încep crizele la cei cu epilepsie și severitatea celorlalte deficiențe ale copilului.

Studiul a fost publicat pe 24 aprilieCreierun jurnal de neurologie de top.

Aceste rezultate vor ajuta la identificarea mai bună a pacienților cei mai potriviți pentru studiile clinice ale noilor terapii de precizie, inclusiv cele care vizează gena SCN2A în sine.

Analiza canalelor de sodiu

Studiul reprezintă o colaborare între un laborator academic de la Universitatea Northwestern și Fundația FamilieSCN2A, un grup de advocacy condus de părinți pentru boli rare. Studiul de pregătire pentru studii clinice SCN2A (SCN2A-CTRS) a recrutat 81 de familii din întreaga lume și a colectat date și informații clinice detaliate pentru a-și identifica variantele SCN2A. Vârsta medie a fost de 5,4 ani. Cel mai tânăr participant avea 1 lună, iar cel mai în vârstă 29 de ani.

Echipa Northwestern a analizat în detaliu efectele funcționale ale fiecărei variante de SCN2A asupra canalelor de sodiu -; porți minuscule din membranele celulelor nervoase care controlează fluxul ionilor de sodiu în celulă și ajută neuronii din creier să se declanșeze în mod corespunzător. Variantele genei SCN2A modifică modul în care funcționează canalul de sodiu. În funcție de varianta individuală, canalul poate fi hiperactiv (ionii de sodiu curg mai liber) sau complet inactiv (canalul nu funcționează deloc). Există variante care fac canalul să funcționeze într-un mod mai complex.

Studiul a găsit un spectru de efecte ale variantelor SCN2A asupra funcției canalelor de sodiu, de la canale hiperactive la canale complet inactive. Important este că starea clinică a copilului a variat în funcție de impactul funcțional asupra canalului. Canalele hiperactive au fost în general asociate cu debutul convulsiilor în prima săptămână de viață. O afectare mai mare a funcției canalului a apărut mai frecvent atunci când vârsta de debut a convulsiilor a fost mai mare. De fapt, aproape toate persoanele fără convulsii aveau canale de sodiu complet inactive.

Severitatea altor caracteristici legate de boală a urmat, de asemenea, acest gradient, cei mai grav afectați (incapabili de a merge, de a comunica, de a mânca, de a-și folosi mâinile), de a avea cea mai mică vârstă la debutul convulsiilor și de a avea canale hiperactive. Pe măsură ce vârsta la debutul crizei a crescut și canalele au devenit mai puțin active, afectarea neurologică severă la copil a avut tendința de a fi mai puțin severă.

Știam anterior că modificările genetice ale genei SCN2A sunt asociate cu convulsii care încep încă din perioada neonatală și continuă în primii câțiva ani de viață. Aveam o înțelegere prea simplificată a acestor relații.

„Noul nostru studiu clarifică relația dintre consecințele funcționale ale mutațiilor SCN2A, fenotipul primar (autism versus epilepsie și vârsta la debutul convulsiilor la pacienții cu epilepsie) și severitatea generală a deficiențelor copilului (mobilitate, etc.).”

Dr. Alfred George,autor corespondent,Catedră de farmacologie la Northwestern University Feinberg School of Medicine

Constatările provoacă înțelegerile predominante

Există o credință larg răspândită în rândul oamenilor de știință că crizele în stadiu incipient sunt asociate doar cu canalele de sodiu hiperactive și că canalele subactive sau inactive sunt legate de autism, a spus George. Cu toate acestea, este mai complicat, iar la copiii cu debut precoce –; în primele trei luni, dar după perioada neonatală imediată -; Nu au canale hiperactive.

„Acest lucru este important, deoarece noile medicamente de precizie care sunt cele mai potrivite variantelor hiperactive de SCN2A ar putea fi dăunătoare persoanelor cu variante subactive sau inactive”, a spus George. „Bazandu-se exclusiv pe vârsta de debut al convulsiilor ca criteriu de includere în studiile clinice riscă, inclusiv pacienți nepotriviți.”

Dr. Anne Berg, profesor asociat de neurologie la Feinberg, cercetător principal al SCN2A-CTRS și coautor al studiului, a subliniat că „în epoca medicinei de precizie pentru boli genetice rare, această colaborare între o fundație de familie și o mare parte”. Proiectul finanțat de NIH este un exemplu al noilor parteneriate necesare și din ce în ce mai dezvoltate pentru a oferi răspunsuri rapide la întrebările critice și pentru a pune bazele dezvoltării cu succes a medicamentelor pentru tulburările severe de neurodezvoltare, cum ar fi cele asociate cu SCN2A.

CTRS a fost condus de părțile interesate ale comunității de pacienți și reprezintă exact tipul de efort promovat de recentul program de dezvoltare a medicamentelor centrat pe pacient al Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA, el însuși un răspuns la un mandat din Legea secolului 21, a spus Berg.

Christopher Thompson, profesor asistent de cercetare de farmacologie la Feinberg, este unul dintre primii autori ai studiului.

Surse: