Štúdia ukazuje, ako genetické zmeny v géne SCN2A ovplyvňujú autizmus a epilepsiu

Štúdia ukazuje, ako genetické zmeny v géne SCN2A ovplyvňujú autizmus a epilepsiu

Genetická zmena alebo variant v géne nazývanom SCN2A je známou príčinou detských záchvatov, porúch autistického spektra a mentálneho postihnutia, ako aj rôznych iných stredne ťažkých až ťažkých porúch mobility, komunikácie, výživy a zraku.

Závažnosť týchto porúch sa môže veľmi líšiť od človeka k človeku, ale málo sa vie o tom, čo sa deje na úrovni proteínu SCN2A, ktorý spôsobuje tieto rozdiely.

Nová štúdia od Northwestern Medicine pomáha vysvetliť, ako zmeny v géne SCN2A ovplyvňujú, či sa u dieťaťa vyvinie autizmus alebo epilepsia, vek, v ktorom záchvaty začínajú u epilepsie, a závažnosť iných porúch dieťaťa.

Štúdia bola zverejnená 24. aprílaMozogšpičkový neurologický časopis.

Tieto výsledky pomôžu lepšie identifikovať pacientov najvhodnejších pre klinické skúšky nových presných terapií vrátane tých, ktoré sú zamerané na samotný gén SCN2A.

Analýza sodíkových kanálov

Štúdia predstavuje spoluprácu medzi akademickým laboratóriom na Northwestern University a nadáciou FamilieSCN2A Foundation, skupinou na obhajobu zriedkavých chorôb vedenou rodičmi. Štúdia pripravenosti na klinické skúšky SCN2A (SCN2A-CTRS) prijala 81 rodín z celého sveta a zhromaždila podrobné klinické údaje a informácie na identifikáciu ich variantov SCN2A. Priemerný vek bol 5,4 roka. Najmladší účastník mal 1 mesiac a najstarší 29 rokov.

Severozápadný tím podrobne analyzoval funkčné účinky každého variantu SCN2A na sodíkové kanály -; drobné brány v membránach nervových buniek, ktoré riadia tok sodíkových iónov do bunky a pomáhajú neurónom v mozgu správne sa spúšťať. Varianty v géne SCN2A menia spôsob, akým funguje sodíkový kanál. V závislosti od konkrétneho variantu môže byť kanál hyperaktívny (sodné ióny prúdia voľnejšie) alebo úplne neaktívny (kanál nefunguje vôbec). Existujú varianty, vďaka ktorým kanál funguje zložitejším spôsobom.

Štúdia zistila spektrum účinkov variantov SCN2A na funkciu sodíkových kanálov, od hyperaktívnych kanálov až po úplne neaktívne kanály. Dôležité je, že klinický stav dieťaťa sa menil s funkčným dopadom na kanál. Hyperaktívne kanály boli vo všeobecnosti spojené s nástupom záchvatov v prvom týždni života. Väčšie poškodenie funkcie kanála sa vyskytlo častejšie, keď bol vek nástupu záchvatov vyšší. V skutočnosti takmer všetci ľudia bez záchvatov mali úplne neaktívne sodíkové kanály.

Závažnosť ďalších znakov súvisiacich s ochorením tiež sledovala tento gradient, pričom tí, ktorí sú najvážnejšie postihnutí (neschopní chodiť, komunikovať, jesť, používať ruky), mali najnižší vek pri nástupe záchvatu a mali hyperaktívne kanály. Keď sa vek pri nástupe záchvatu zvýšil a kanály sa stali menej aktívnymi, závažné neurologické poškodenie u dieťaťa malo tendenciu byť menej závažné.

Predtým sme vedeli, že genetické zmeny v géne SCN2A sú spojené so záchvatmi, ktoré sa začínajú už v novorodeneckom období a pokračujú v prvých rokoch života. Mali sme príliš zjednodušené chápanie týchto vzťahov.

"Naša nová štúdia objasňuje vzťah medzi funkčnými dôsledkami mutácií SCN2A, primárnym fenotypom (autizmus verzus epilepsia a vekom pri nástupe záchvatu u pacientov s epilepsiou) a celkovou závažnosťou porúch dieťaťa (mobilita atď.).

Dr Alfred George,spolukorešpondent,Katedra farmakológie na Lekárskej fakulte Northwestern University Feinberg

Zistenia spochybňujú prevládajúce chápanie

Medzi vedcami je rozšírené presvedčenie, že záchvaty v počiatočnom štádiu sú spojené iba s hyperaktívnymi sodíkovými kanálmi a že neaktívne alebo neaktívne kanály sú spojené s autizmom, povedal George. Je to však komplikovanejšie a u detí so skorým nástupom –; v prvých troch mesiacoch, ale po bezprostrednom novorodeneckom období -; Nemajú hyperaktívne kanály.

"Je to dôležité, pretože nové presné lieky, ktoré sú najvhodnejšie pre hyperaktívne varianty SCN2A, by mohli byť škodlivé pre ľudí s nedostatočne aktívnymi alebo neaktívnymi variantmi," povedal George. "Výlučne spoliehanie sa na vek nástupu záchvatu ako kritéria pre zaradenie do klinických štúdií predstavuje riziko vrátane nevhodných pacientov."

Doktorka Anne Berg, docentka neurológie na Feinbergu, hlavná výskumníčka SCN2A-CTRS a spoluautorka štúdie, zdôraznila, že „v ére presnej medicíny zriedkavých genetických chorôb táto spolupráca medzi rodinnou nadáciou a veľkým“. Projekt financovaný NIH je príkladom nových partnerstiev, ktoré sú potrebné a čoraz viac sa rozvíjajú, aby poskytli rýchle odpovede na kritické otázky a položili základy úspešného vývoja liekov na závažné neurovývojové poruchy, ako sú tie, ktoré súvisia s SCN2A.

CTRS bol riadený zainteresovanými stranami z komunity pacientov a predstavuje presne ten typ úsilia podporovaného nedávnym programom vývoja liečiv zameraných na pacienta v USA, ktorý je sám osebe reakciou na mandát zákona o liekoch 21. storočia, povedal Berg.

Christopher Thompson, odborný asistent pre výskum farmakológie na Feinbergu, je jedným z prvých autorov štúdie.

Zdroje: