Študija kaže, kako genetske spremembe v genu SCN2A vplivajo na avtizem in epilepsijo

Študija kaže, kako genetske spremembe v genu SCN2A vplivajo na avtizem in epilepsijo

Genetska sprememba ali različica gena, imenovanega SCN2A, je znan vzrok za epileptične napade v otroštvu, motnje avtističnega spektra in motnje v duševnem razvoju, pa tudi vrsto drugih zmernih do hudih okvar mobilnosti, komunikacije, prehrane in vida.

Resnost teh motenj se lahko zelo razlikuje od osebe do osebe, vendar je malo znanega o tem, kaj se dogaja na ravni proteina SCN2A, ki povzroča te razlike.

Nova študija iz Northwestern Medicine pomaga razložiti, kako spremembe v genu SCN2A vplivajo na to, ali otrok razvije avtizem ali epilepsijo, na starost, pri kateri se napadi začnejo pri bolnikih z epilepsijo, in na resnost drugih otrokovih okvar.

Študija je bila objavljena 24. aprilamožganivrhunska nevrološka revija.

Ti rezultati bodo pomagali bolje identificirati bolnike, ki so najbolj primerni za klinična preskušanja novih natančnih terapij, vključno s tistimi, ki ciljajo na sam gen SCN2A.

Analiza natrijevih kanalčkov

Študija predstavlja sodelovanje med akademskim laboratorijem na univerzi Northwestern in fundacijo FamilieSCN2A, skupino za zagovorništvo redkih bolezni, ki jo vodijo starši. Študija pripravljenosti na klinična preskušanja SCN2A (SCN2A-CTRS) je vključila 81 družin z vsega sveta in zbrala podrobne klinične podatke in informacije za identifikacijo njihovih različic SCN2A. Povprečna starost je bila 5,4 leta. Najmlajši udeleženec je bil star 1 mesec, najstarejši pa 29 let.

Ekipa Northwestern je podrobno analizirala funkcionalne učinke vsake različice SCN2A na natrijeve kanale -; drobna vrata v membranah živčnih celic, ki nadzorujejo pretok natrijevih ionov v celico in pomagajo nevronom v možganih pri pravilnem ognju. Različice v genu SCN2A spremenijo delovanje natrijevega kanala. Odvisno od posamezne variante je lahko kanal hiperaktiven (prostornejši pretok natrijevih ionov) ali popolnoma neaktiven (kanal sploh ne deluje). Obstajajo različice, ki naredijo kanal bolj zapleteno.

Študija je odkrila spekter učinkov različic SCN2A na delovanje natrijevega kanala, od hiperaktivnih kanalov do popolnoma neaktivnih kanalov. Pomembno je, da se otrokov klinični status spreminja glede na funkcionalni vpliv na kanal. Hiperaktivni kanali so bili na splošno povezani s pojavom napadov v prvem tednu življenja. Do večje okvare funkcije kanala je prišlo pogosteje, ko je bila starost nastopa krčev višja. Pravzaprav so imeli skoraj vsi ljudje brez epileptičnih napadov popolnoma neaktivne natrijeve kanale.

Resnost drugih značilnosti, povezanih z boleznijo, je prav tako sledila temu gradientu, pri čemer so bili tisti z najhujšo okvaro (ne morejo hoditi, komunicirati, jesti, uporabljati rok), najmlajši ob nastopu napadov in hiperaktivni kanali. Ko se je starost ob nastopu napadov zvišala in so kanali postali manj aktivni, je bila huda nevrološka okvara pri otroku manj resna.

Prej smo vedeli, da so genetske spremembe v genu SCN2A povezane z napadi, ki se začnejo že v neonatalnem obdobju in se nadaljujejo v prvih nekaj letih življenja. Te odnose smo razumeli preveč poenostavljeno.

"Naša nova študija pojasnjuje razmerje med funkcionalnimi posledicami mutacij SCN2A, primarnim fenotipom (avtizem v primerjavi z epilepsijo in starostjo ob nastopu napadov pri bolnikih z epilepsijo) in splošno resnostjo otrokovih okvar (gibljivost itd.)."

Dr. Alfred George,sodopisni avtor,Katedra za farmakologijo na Northwestern University Feinberg School of Medicine

Ugotovitve izpodbijajo prevladujoča razumevanja

Med znanstveniki je splošno razširjeno prepričanje, da so epileptični napadi v zgodnji fazi povezani le s hiperaktivnimi natrijevimi kanali in da so premalo aktivni ali neaktivni kanali povezani z avtizmom, je dejal George. Vendar je bolj zapleteno in pri otrocih z zgodnjim začetkom –; v prvih treh mesecih, vendar po neposrednem neonatalnem obdobju -; Nimajo hiperaktivnih kanalov.

"To je pomembno, ker so lahko nova natančna zdravila, ki so najbolj primerna za hiperaktivne različice SCN2A, škodljiva za ljudi s premalo aktivnimi ali neaktivnimi različicami," je dejal George. "Zanašanje izključno na starost nastopa napadov kot merilo za vključitev v klinična preskušanja pomeni tveganje, vključno z neprimernimi bolniki."

Dr. Anne Berg, izredna profesorica nevrologije na Feinbergu, glavna raziskovalka SCN2A-CTRS in soavtorica študije, je poudarila, da je "v dobi natančne medicine za redke genetske bolezni to sodelovanje med družinsko fundacijo in velikim." Projekt, ki ga financira NIH, je primer novih partnerstev, ki so potrebna in se vedno bolj razvijajo, da bi zagotovili hitre odgovore na kritična vprašanja in postavili temelje za uspešen razvoj zdravil za hude nevrorazvojne motnje, kot so tiste, povezane s SCN2A.

CTRS so vodile zainteresirane strani skupnosti bolnikov in predstavlja natanko tisto vrsto prizadevanj, ki jih spodbuja nedavni Vodilni program za razvoj zdravil, osredotočen na bolnika, ameriške uprave za hrano in zdravila, ki je sam odgovor na mandat iz zakona o zdravilih 21. stoletja, je dejal Berg.

Christopher Thompson, znanstveni asistent profesor farmakologije na Feinbergu, je eden od soavtorjev študije.

Viri: