Studie visar hur genetiska förändringar i SCN2A-genen påverkar autism och epilepsi

Studie visar hur genetiska förändringar i SCN2A-genen påverkar autism och epilepsi

En genetisk förändring eller variant av en gen som kallas SCN2A är en känd orsak till barndomens anfall, autismspektrumstörning och intellektuell funktionsnedsättning, såväl som en mängd andra måttliga till svåra funktionsnedsättningar i rörlighet, kommunikation, kost och syn.

Svårighetsgraden av dessa störningar kan variera mycket från person till person, men lite är känt om vad som händer på nivån av SCN2A-proteinet som orsakar dessa skillnader.

En ny studie från Northwestern Medicine hjälper till att förklara hur förändringar i SCN2A-genen påverkar om ett barn utvecklar autism eller epilepsi, den ålder vid vilken anfall börjar hos dem med epilepsi och svårighetsgraden av barnets andra funktionsnedsättningar.

Studien publicerades den 24 aprilHjärnaen topptidning inom neurologi.

Dessa resultat kommer att hjälpa till att bättre identifiera patienter som är mest lämpade för kliniska prövningar av nya precisionsterapier, inklusive de som riktar sig mot själva SCN2A-genen.

Analys av natriumkanaler

Studien representerar ett samarbete mellan ett akademiskt laboratorium vid Northwestern University och FamilieSCN2A Foundation, en förälderledd förespråkargrupp för sällsynta sjukdomar. SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) rekryterade 81 familjer från hela världen och samlade in detaljerad klinisk data och information för att identifiera deras SCN2A-varianter. Medelåldern var 5,4 år. Den yngsta deltagaren var 1 månad och den äldsta var 29 år.

Northwestern-teamet analyserade i detalj de funktionella effekterna av varje SCN2A-variant på natriumkanaler -; små portar i nervcellernas membran som kontrollerar flödet av natriumjoner in i cellen och hjälper nervceller i hjärnan att elda ordentligt. Varianter i SCN2A-genen förändrar hur natriumkanalen fungerar. Beroende på den individuella varianten kan kanalen vara hyperaktiv (natriumjoner flödar friare) eller helt inaktiv (kanalen fungerar inte alls). Det finns varianter som gör att kanalen fungerar på ett mer komplext sätt.

Studien fann ett spektrum av effekter av SCN2A-varianter på natriumkanalfunktionen, från hyperaktiva kanaler till helt inaktiva kanaler. Viktigt är att barnets kliniska status varierade med den funktionella påverkan på kanalen. Hyperaktiva kanaler var i allmänhet associerade med anfallsdebut under den första levnadsveckan. Större försämring av kanalfunktionen förekom oftare när åldern för anfallsdebut var högre. Faktum är att nästan alla personer utan anfall hade helt inaktiva natriumkanaler.

Svårighetsgraden av andra sjukdomsrelaterade egenskaper följde också denna gradient, med de som var svårast försämrade (oförmögna att gå, kommunicera, äta, använda händerna), som hade den yngsta åldern vid anfallsdebut och hade hyperaktiva kanaler. När åldern vid anfallsdebut ökade och kanalerna blev mindre aktiva, tenderade allvarlig neurologisk funktionsnedsättning hos barnet att bli mindre allvarlig.

Vi visste tidigare att genetiska förändringar i SCN2A-genen är associerade med anfall som börjar så tidigt som neonatalperioden och fortsätter in i de första levnadsåren. Vi hade en alltför förenklad förståelse av dessa relationer.

"Vår nya studie klargör förhållandet mellan de funktionella konsekvenserna av SCN2A-mutationer, den primära fenotypen (autism kontra epilepsi och ålder vid anfallsdebut hos epilepsipatienter) och den övergripande svårighetsgraden av barnets funktionsnedsättningar (rörlighet, etc.)."

Dr Alfred George,medförfattare,Ordförande för farmakologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine

Fynd utmanar rådande förståelser

Det finns en utbredd uppfattning bland forskare att anfall i tidiga skeden endast är förknippade med hyperaktiva natriumkanaler och att underaktiva eller inaktiva kanaler är kopplade till autism, sa George. Det är dock mer komplicerat, och hos barn med tidig debut –; under de första tre månaderna, men efter den omedelbara neonatalperioden -; De har inga hyperaktiva kanaler.

"Detta är viktigt eftersom nya precisionsläkemedel som är bäst lämpade för hyperaktiva SCN2A-varianter kan vara skadliga för personer med underaktiva eller inaktiva varianter," sa George. "Att enbart förlita sig på åldern för anfallsdebut som ett kriterium för inkludering i kliniska prövningar riskerar inklusive olämpliga patienter."

Dr Anne Berg, docent i neurologi vid Feinberg, huvudutredare för SCN2A-CTRS och medförfattare till studien, betonade att "i en tid präglad av precisionsmedicin för sällsynta genetiska sjukdomar, detta samarbete mellan en familjestiftelse och en stor." Det NIH-finansierade projektet är ett exempel på de nya partnerskap som behövs och alltmer utvecklas för att ge snabba svar på kritiska frågor och lägga grunden för framgångsrik läkemedelsutveckling för allvarliga neuroutvecklingsstörningar som de som är associerade med SCN2A."

CTRS drevs av patientgemenskapens intressenter och representerar exakt den typ av insats som främjas av U.S. Food and Drug Administrations senaste patientcentrerade läkemedelsutvecklingsledningsprogram, i sig ett svar på ett mandat från 21st Century Cures Act, sa Berg.

Christopher Thompson, forskarassistent i farmakologi vid Feinberg, är en av studiens första författare.

Källor: