Vitamin B3 ist vielversprechend für die Behandlung seltener genetischer Störungen

Wissenschaftler der Gladstone Institutes haben den traditionellen Ansatz zur Suche nach potenziellen Behandlungsmöglichkeiten für tödliche Krankheiten auf den Kopf gestellt. Anstatt mit einer Krankheit zu beginnen und nach einem Heilmittel zu suchen, begannen sie mit Vitaminen und identifizierten systematisch genetische Krankheiten, die von hochdosierten Nahrungsergänzungsmitteln profitieren könnten.

Mithilfe dieses Rahmenwerks entdeckte das Team, dass eine Vitamin-B3-Supplementierung, wenn sie an Mäusen getestet wurde, eine verheerende genetische Krankheit, die als NAXD-Mangel bekannt ist, erfolgreich behandeln kann. Kinder mit dieser Krankheit sterben typischerweise innerhalb der ersten Lebensmonate. Doch in einem neuen Mausmodell der Erkrankung verlängerte die Vitamin-B3-Therapie die Lebensspanne um mehr als das 40-fache und beseitigte die Krankheitssymptome.

Die Studie identifizierte auch Dutzende anderer genetischer Erkrankungen, die auf eine Vitamin-B2- oder B3-Therapie ansprechen könnten, was möglicherweise neue Behandlungsmöglichkeiten für seltene Krankheiten mit sicheren und kostengünstigen Behandlungen eröffnet.

„Unser Ziel ist es, die klassische Vitaminbiologie mit kausalen und strengen Rahmenbedingungen neu zu betrachten.“ sagt Gladstone-Forscherin Isha Jain, PhD, leitende Autorin der neuen Studie, die in veröffentlicht wurde Zelle. „Anstatt Vitamine wahllos zu ergänzen, nutzen wir moderne Genetik, um systematisch zu identifizieren, welche Krankheiten mit welchem ​​Vitamin behandelt werden können.„

Wiederbelebung der Vitaminforschung

Im frühen 20. Jahrhundert entdeckten Wissenschaftler, dass Krankheiten wie Skorbut und Beriberi durch bestimmte Vitamine geheilt werden können, eine Arbeit, die mehrere Nobelpreise einbrachte. In den letzten Jahren haben billige und leicht verfügbare Nahrungsergänzungsmittel jedoch zu einem wahllosen Einsatz geführt, wobei Menschen häufig Vitamine ohne konkrete gesundheitliche Beweise einnahmen.

Jain, der auch als Hauptforscher am Arc Institute und außerordentlicher Professor an der UC San Francisco tätig ist, glaubt, dass es ein enormes ungenutztes Potenzial für neue gezielte Vitamintherapien gibt. Im Oktober gewann sie einen prestigeträchtigen NIH Transformative Research Award, um ihre Arbeit voranzutreiben und das Gebiet der Vitaminbiologie mit moderner Wissenschaft wiederzubeleben.

Ihr Labor hat einen Ansatz entwickelt, um systematisch Krankheiten zu identifizieren, die mit einzelnen Vitaminen behandelt werden könnten. Die Forscher entfernten mithilfe der CRISPR-Genbearbeitungstechnologie bestimmte Gene aus menschlichen Zellen und testeten dann, ob Zellen besser überlebten, wenn sie hohen Mengen an Vitaminen ausgesetzt wurden.

„Jede Zelle stellte eine andere genetische Erkrankung dar, die sich auf den Menschen auswirken kann.„sagt Skyler Blume, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Jains Labor und Co-Erstautor der neuen Arbeit.“Wir haben gefragt: Wenn wir ein Vitamin als potenzielle Therapie haben, welche dieser genetischen Erkrankungen könnte es behandeln?„

Als sie das Screening mit Vitamin B3 durchführten, stellten sie fest, dass Zellen ohne NAXD unter den Bedingungen mit hohem Vitamin-B3-Gehalt weitaus besser überlebten. Bei Kindern führen Mutationen im NAXD-Gen zu schweren Entwicklungsverzögerungen und zum Tod.

„Unser Screening deutete darauf hin, dass etwas so Einfaches wie die Gabe von Vitamin B3 für menschliche Patienten einen Unterschied machen könnte.“ sagt Co-Erstautor Ankur Garg, PhD, ein Postdoktorand in Jains Labor.

Insbesondere bei Hefen gab es Hinweise darauf, dass gesundes NAXD beschädigte Versionen von NADH repariert, einem energietragenden Molekül, das Zellen als Brennstoff verwenden. Wenn NAXD mutiert ist und nicht funktioniert, baut sich beschädigtes NADH im Gehirn auf, während die aktive Version aufgebraucht wird. Dies führt zu einer Kaskade von Problemen.

Ein möglicher Weg zur Behandlung von NAXD

Um zu testen, ob Vitamin B3 einen Unterschied bei NAXD-Mangel im gesamten Körper macht – nicht nur in isolierten Zellen – erstellte das Team das erste Mausmodell der NAXD-Erkrankung. Die Tiere sahen bei der Geburt normal aus, verschlechterten sich jedoch schnell und starben innerhalb weniger Tage. Die Forscher zeigten, dass sich die beschädigte Form von NADH im gesamten Körper angesammelt hatte und dass dem Gehirn und der Haut auch die normale, aktive Form von NADH sowie ein weiteres lebenswichtiges Molekül namens Serin stark entzogen waren.

Als Jains Gruppe den Mäusen unmittelbar nach der Geburt täglich hochdosiertes Vitamin B3 injizierte, waren die Ergebnisse verblüffend.

„Die behandelten Mäuse waren von ihren gesunden Wurfgeschwistern nicht zu unterscheiden.“ sagt Blume.

Während unbehandelte Mäuse im Alter von etwa fünf Tagen starben, waren die behandelten Mäuse nach 300 Tagen noch am Leben – zu diesem Zeitpunkt wurde das Experiment abgebrochen. Die Gehirnentzündung verschwand und die NADH- und Serinspiegel normalisierten sich.

Die Ergebnisse geben Kindern mit NAXD-Mangel Hoffnung, sagt das Team. In mehreren Fallberichten wurde über Patienten berichtet, deren Zustand sich nach der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln verbesserte, die Beweise waren jedoch nur anekdotisch. Die neue Studie liefert experimentelle Beweise dafür, dass eine Vitamin-B3-Therapie die Grundursache der Krankheit bekämpfen kann. Und die Tatsache, dass die Behandlung bereits bei der Geburt beginnen muss, unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose.

„Dies zeigt uns, dass NAXD zu Neugeborenen-Screening-Panels hinzugefügt werden sollte.“,“ sagt Jain. „Wenn wir Kinder unmittelbar nach der Geburt diagnostizieren und mit der Therapie beginnen können, können wir möglicherweise Leben retten.“

Über NAXD hinaus identifizierte das in Jains Labor entwickelte Framework Dutzende anderer Krankheitsgene, die möglicherweise auf eine Vitamintherapie ansprechen. Sie und ihr Team planen, andere Vitamine auf ihr Potenzial zur Behandlung genetischer Krankheiten zu untersuchen und andere Zelltypen weiterzuverfolgen, die unter Bedingungen mit hohem Vitamin-B-Gehalt ein verbessertes Wachstum zeigten.

„Dieses Framework ist vollständig skalierbar,“ sagt Jain. „Wir könnten möglicherweise Vitamintherapien für Hunderte genetischer Krankheiten identifizieren. Wir hoffen, dass andere Labore diesen Rahmen auch auf andere Mikronährstoffe über Vitamine hinaus anwenden„

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