Neue Simulationen bieten Einblicke in wichtige Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Herzzellen auf atomarer Ebene

Um die mysteriösen Mechanismen der Arzneimittelwirksamkeit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen zu entschlüsseln, hat eine Gruppe von Forschern an der UC Davis neuartige Simulationen entwickelt, die Einblicke in wichtige Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Herzzellen auf atomarer Ebene liefern.

Diese Simulationen wurden heute veröffentlicht in PNAS (Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften) könnte den Weg zu einer besseren Entwicklung neuer Antiarrhythmika weisen, die auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle (NaV) abzielen, spezialisierte Proteinmoleküle in der Herzzellmembran.

Natriumkanäle fungieren als Torwächter, die die elektrische Aktivität von Herzzellen regulieren. Wenn die elektrischen Signale, die die Herzschläge koordinieren, nicht richtig funktionieren, kann es zu unregelmäßigen Herzschlägen kommen und man geht davon aus, dass sie sich in einem arrhythmischen Zustand befinden.

Eine Klasse von Antiarrhythmika wirkt auf NaV-Kanäle, um die elektrische Aktivität und den Schlag des Herzens zu beeinflussen. Die langjährigen Misserfolge bei der medikamentösen Behandlung von Herzrhythmusstörungen sind jedoch hauptsächlich auf die Unfähigkeit zurückzuführen, die Auswirkungen entwickelter Medikamente auf die Aktivität von NaV und anderen kardialen Ionenkanälen vorherzusagen.

„Vor unserer Studie gab es keine wirksame präklinische Methodik, um nützliche oder potenziell schädliche Medikamente auf molekularer Ebene zu unterscheiden“, sagte Vladimir Yarov-Yarovoy, außerordentlicher Professor am Department of Physiology and Membrane Biology der UC Davis.

„Um neuartige Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln und zu testen und deren Nebenwirkungen zu minimieren, muss der Mechanismus der Wechselwirkungen antiarrhythmischer Arzneimittel mit NaV-Kanälen auf atomarer Ebene verstanden werden“, sagte er.

Dank mehrerer technologischer Durchbrüche und einer zunehmenden Zahl verfügbarer hochauflösender Strukturen von Ionenkanälen wie NaV sind Forscher nun in der Lage, diese Strukturen zu simulieren und die Aktivität der Herzzellen zu modulieren, indem sie ihre Wechselwirkungen mit atomarer Auflösung untersuchen. Mithilfe der Computermodellierungssoftware Rosetta konnten die Forscher ein Modell des menschlichen NaV-Kanals erstellen, das auf der sehr ähnlichen Struktur des NaV-Kanals des Zitteraals basiert.

NaV-Kanäle öffnen sich, damit die Natriumionen in die Herzzellen fließen können, und schließen sich innerhalb von Millisekunden. Wenn die Arzneimittelmoleküle in diese Kanäle gelangen, binden sie sich fest an die Rezeptorstelle innerhalb des Proteins und verhindern so, dass die Natriumionen in die Zelle eindringen und die Kanalleitung blockieren. Diese Änderung der Erregungsleitung beeinflusst die elektrische Aktivität und den Schlag des Herzens.

In den entwickelten Atommodellsimulationen wird beobachtet, wie zwei Arzneimittelmoleküle in die zentrale Pore des Kanals gelangen und sich an die Rezeptorstelle des Proteins binden, wodurch die „Hot Spots“ entstehen, Bereiche, in denen die günstigsten Arzneimittel-Protein-Wechselwirkungen auftreten. Diese Bindungsaktivität löst einen sogenannten Hochaffinitätszustand des Kanals aus.

„Der Zustand der hohen Affinität des Kanals gilt als der wichtigste Zustand zur Untersuchung des Bindungsmechanismus zwischen Medikamenten und Proteinen. Jetzt und zum ersten Mal können wir verstehen, wie dieser Bindungsprozess auf atomarer Ebene abläuft“, fügte Yarov-Yarovoy hinzu.

Multi-Mikrosekunden-Simulationen der Wechselwirkung von Lidocain (Antiarrhythmikum und Lokalanästhetikum) mit Natriumkanälen zeigten einen Kanalporen-Zugangsweg durch das intrazelluläre Tor und einen neuartigen Zugangsweg durch eine relativ kleine seitliche Öffnung, die als Fenestration bekannt ist.

Die Kombination von molekularer Modellierungssoftware mit Simulationen zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Arzneimittelkanälen ist ein neuartiger Ansatz, der künftig ein automatisiertes virtuelles Arzneimittelscreening ermöglicht. Diese Technologie kann auf jeden Ionenkanal angewendet werden und wäre für mehrere Behandlungen von Vorteil. Letztendlich bringt dieser Ansatz die Präzisionsmedizin voran, indem er die individuellen Reaktionen des Patienten auf eine medikamentöse Therapie auf der Grundlage der spezifischen Ionenkanalmutation des Patienten vorhersagt.

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