Ny undersøgelse advarer

Ny undersøgelse advarer

Fækale mikrobiotatransplantationer (FMT) er blevet udråbt som en potentiel behandling for en række forskellige tilstande, fra inflammatorisk tarmsygdom, fedme og type 2-diabetes til autisme. Ny forskning fra University of Chicago advarer dog mod den udbredte brug af FMT på grund af kedelige, utilsigtede sundhedsmæssige konsekvenser for modtagerne.

FMT involverer at overføre mikrober i afføringen fra en rask person til en syg person i håb om at genoprette en sund balance i tarmmikrobiomet. Fordi afføring primært indeholder anaerobe mikrober fra tyktarmen (dvs. de kan ikke tåle ilt), kan FMT forårsage fejltilpasninger i tarmens økosystem, når disse bakterier koloniserer tyndtarmen og andre dele af fordøjelsessystemet.

I eksperimenter med mus og undersøgelser med humane vævsprøver så forskerne, der udførte den nye undersøgelse, at anaerobe mikrober i tyktarmen ikke kun koloniserede tyndtarmen efter en enkelt transplantation, men også holdt sig der i flere måneder. Disse mikrober modificerede også deres nye tarmmiljøer til deres fordel, og "terraformede" dem på en måde, der forårsagede ændringer i modtagerens stofskifte, adfærd og energibalance.

"Jeg synes, det er lidt af et wake-up call på området, at vi måske ikke ønsker at placere nil-tarmmikrober i forskellige dele af tarmen, som ikke burde være der," siger Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoc-forsker ved Uchicago og seniorforfatter af det nye studie, offentliggjort i det nye studie.celle. "Når vi designer gode lægemidler, bør vi være opmærksomme på vigtigheden af ​​at matche regional mikrobiota med deres rette miljøer, så vi giver bedre sundhedsfordele."

Et enormt og varieret økosystem

FMT er kun godkendt af Food and Drug Administration til behandling af tilbagevendende infektionerClostridium difficile (C. diff)en opportunistisk bakterie, der ofte forårsager alvorlige mave-tarmsymptomer og betændelse hos indlagte patienter, som har fået antibiotika. Se succesen af ​​behandlingenC. diffPatienter, mange læger har været ivrige efter at bruge FMT til at behandle andre fordøjelsessygdomme. Forskere forstår, at tarmmikrobiomets sundhed kan påvirke alle kroppens vigtigste organer og systemer. Tanken er derfor, at man ved at erstatte et "sygt" tarmmikrobiom med et "sundt" kunne løse problemet med ét hug.

Men tarmen er ikke kun et konsistent miljø med den samme mikrobiota. I stedet har de flere forskellige regioner, der er meget forskellige mikrobielle økosystemer, hver skræddersyet til specifikke mikrober, der kan levere funktioner til deres værts sundhed.

Der er mikrober langs hele tarmkanalen, og vi undersøger kun overvejende den sidste tredjedel af det (tyktarmen). Så hvordan kan man forvente, at en FMT med mikrober fra en tredjedel af tarmkanalen ender med at reparere resten af ​​tarmen? “

Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoc-forsker ved Uchicago og hovedforfatter af det nye studie

For at teste virkningerne af FMT på forskellige dele af tarmen, udførte Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer, professor i medicin ved Uchicago og seniorforfatter af undersøgelsen, og deres hold en række eksperimenter med mus. En gruppe mus modtog en transplantation af mikrober fra jejunum, den første del af tyndtarmen. En anden gruppe modtog en standard FMT, og en tredje gruppe modtog en transplantation fra blindtarmen, en sektion, der forbinder tyndtarmen og tyktarmen, som indeholder en blanding af mikrober fra begge.

Modtagere af FMT bliver normalt først behandlet med antibiotika for at eliminere de mikrober, der lever i tarmen, hvilket efterlader en ren tavle, så nytransplanterede mikrober kan tage ophold - nogle gange de forkerte steder. Tests viste, at mikrober fra hver af disse transplantationer med succes koloniserede hele tarmkanalen i musene, ikke kun de indfødte nicher. Dette skabte regionale tarmmistilpasninger, der varer i op til tre måneder efter blot én transplantation.

De ændrede mikrobiomer ændrede også produktionen af ​​metabolitter i hver tarmregion, hvilket kan have sundhedsmæssige effekter på værten. Forskerne så ændringer i levermetabolismen, herunder aktivitet i gener forbundet med immunfunktion. De observerede også forskelle i spiseadfærd, aktivitet og energiforbrug hos musene efter transplantationer.

Det mest slående fund var, at de forkerte mikrober på det forkerte sted omformede vævsidentiteten for at gøre den mere egnet til dem. Deleon så, at mismatchet ændrede gen- og proteinekspression i tarmforingen på en måde, der mere lignede ekspressionsniveauer fra mikrobernes native eller native tarmregioner.

"Det er, som om de udvikler eller terraformerer deres omgivelser, så de passer," sagde DeLeon.

En "omni-mikrobiel" tilgang

Chang sagde, at denne forskning fremhæver behovet for mere forsigtighed i FMT, før vi fuldt ud forstår de langsigtede virkninger af at introducere en række mikrober i et nyt miljø.

"Vi har absolut ingen idé om, hvad der er i FMT, bortset fra at det er en kombination af mikrober," sagde Chang. "Men selv en enkelt FMT resulterer i en ændring i vært-mikrobe-forhold i disse meget forskellige områder af tarmen, som kan være meget vanskelige at vende."

Både Deleon og Chang går ind for "omni-mikrobiel transplantation" eller OMT i stedet. Denne tilgang ville overføre mikrober fra alle forskellige områder af tarmen, ikke kun dem, der for det meste er fra tyktarmen. Uanset om det sker via endoskopi eller i pilleform, bosætter mikrober sig naturligt de rigtige steder, især når de konkurrerer sammen med andre, der normalt lever i en bestemt region.

"Hvis der er et åbent rum, vil noget fylde det," sagde DeLeon. "Men de mikrober, der burde være der, er bedre egnede til det, så de vil fylde det selv i nærvær af andre mikrober."

Deleon planlægger at studere yderligere, hvordan forskellige mikrober udøver deres indflydelse i forskellige dele af tarmen, ved at bruge forskellige tilgange såsom enkeltcelle-sekventering og metabolomik til at spore deres aktivitet. Han studerer også, hvordan de tarmområder, der er terraformede af mikrobiota-fejltilpasninger, kan genoprettes til deres oprindelige tilstand, hvilket kan hjælpe med at genoprette normal tarmfunktion. En sådan dybere forståelse kan føre til forbedringer i anvendelsen af ​​mikrobielle transplantationer og i sidste ende hjælpe dem med at opfylde deres betydelige løfte.

Undersøgelsen, "Regionale mikrobiota-mismatches fra fækale mikrobiota-transplantationer fremmer vedvarende konsekvenser uden for målet for værten," blev støttet af National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases og Uchicago GI Research Foundation.

Yderligere forfattere omfatter Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu og David T. Rubin fra Uchicago; Julia Moore og Kristina Martinez-Guryn fra Midwestern University; og Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun og Qi Su fra det kinesiske universitet i Hong Kong.

Kilder: