Un nuovo studio avverte

Un nuovo studio avverte

I trapianti di microbiota fecale (FMT) sono stati pubblicizzati come un potenziale trattamento per una varietà di condizioni, dalla malattia infiammatoria intestinale, all’obesità e al diabete di tipo 2 fino all’autismo. Tuttavia, una nuova ricerca dell’Università di Chicago mette in guardia contro l’uso diffuso della FMT a causa delle noiose e indesiderate conseguenze sulla salute dei riceventi.

La FMT prevede il trasferimento di microbi nelle feci da una persona sana a una persona malata nella speranza di ripristinare un sano equilibrio nel microbioma intestinale. Poiché le feci contengono principalmente microbi anaerobici dell’intestino crasso (cioè non possono tollerare l’ossigeno), l’FMT può causare disadattamenti nell’ecosistema intestinale quando questi batteri colonizzano l’intestino tenue e altre parti del sistema digestivo.

Negli esperimenti con i topi e negli studi con campioni di tessuti umani, i ricercatori che hanno condotto il nuovo studio hanno visto che i microbi anaerobici del colon non solo colonizzavano l’intestino tenue dopo un singolo trapianto, ma vi persistevano anche per mesi. Questi microbi hanno anche modificato i loro nuovi ambienti intestinali a loro vantaggio, “terraformandoli” in un modo che ha causato cambiamenti nel metabolismo, nel comportamento e nell’equilibrio energetico del ricevente.

"Penso che sia un po' un campanello d'allarme nel campo che forse non vogliamo mettere i microbi intestinali del Nilo in diverse parti dell'intestino che non dovrebbero essere lì", ha detto Orlando (Landon) Deleon, PhD, ricercatore post-dottorato a Uchicago e autore senior del nuovo studio, pubblicato nel nuovo studio.cella. “Quando si progettano buone terapie, dovremmo essere consapevoli dell’importanza di abbinare il microbiota regionale ai loro ambienti giusti in modo da fornire migliori benefici per la salute”.

Un ecosistema enorme e variegato

La FMT è approvata solo dalla Food and Drug Administration per il trattamento delle infezioni ricorrentiClostridium difficile (C. diff)un batterio opportunistico che spesso causa gravi sintomi gastrointestinali e infiammazioni nei pazienti ospedalizzati che hanno assunto antibiotici. Guarda il successo del trattamentoC.diffPazienti, molti medici sono stati ansiosi di utilizzare l'FMT per trattare altre malattie dell'apparato digerente. I ricercatori comprendono che la salute del microbioma intestinale può influenzare tutti i principali organi e sistemi del corpo. L’idea, quindi, è che sostituire un microbioma intestinale “malato” con uno “sano” potrebbe risolvere il problema in un colpo solo.

Tuttavia, l’intestino non è solo un ambiente coerente con lo stesso microbiota. Hanno invece diverse regioni distinte che sono ecosistemi microbici molto diversi, ciascuno adattato a microbi specifici che possono fornire funzioni per la salute del loro ospite.

I microbi si trovano lungo tutto il tratto intestinale e noi ne esaminiamo prevalentemente solo l'ultimo terzo (intestino crasso). Quindi come puoi aspettarti che un FMT con microbi provenienti da un terzo del tratto intestinale finisca per riparare il resto dell'intestino? “

Orlando (Landon) Deleon, PhD, ricercatore post-dottorato a Uchicago e autore principale del nuovo studio

Per testare gli effetti dell'FMT su diverse parti dell'intestino, Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer, professore di medicina a Uchicago e autore senior dello studio, e il loro team hanno condotto una serie di esperimenti con i topi. Un gruppo di topi ha ricevuto un trapianto di microbi dal digiuno, la prima parte dell'intestino tenue. Un secondo gruppo ha ricevuto un FMT standard e un terzo gruppo ha ricevuto un trapianto dal cieco, una sezione che collega l’intestino tenue e quello crasso che contiene una miscela di microbi di entrambi.

I soggetti sottoposti a FMT vengono solitamente prima trattati con antibiotici per eliminare i microbi che vivono nell'intestino, lasciando una tabula rasa affinché i microbi appena trapiantati possano stabilirsi, a volte nei posti sbagliati. I test hanno dimostrato che i microbi di ciascuno di questi trapianti hanno colonizzato con successo l’intero tratto intestinale dei topi, non solo le nicchie native. Ciò ha creato disadattamenti intestinali regionali che persistono fino a tre mesi dopo un solo trapianto.

I microbiomi alterati hanno anche alterato la produzione di metaboliti in ciascuna regione intestinale, che può avere effetti sulla salute dell’ospite. I ricercatori hanno osservato cambiamenti nel metabolismo del fegato, inclusa l’attività dei geni legati alla funzione immunitaria. Hanno anche osservato differenze nel comportamento alimentare, nell’attività e nel dispendio energetico nei topi dopo i trapianti.

La scoperta più sorprendente è stata che i microbi sbagliati nel posto sbagliato hanno rimodellato l’identità del tessuto per renderlo più adatto a loro. Deleon ha visto che la discrepanza modificava l'espressione genica e proteica nel rivestimento intestinale in un modo che somigliava più da vicino ai livelli di espressione delle regioni native o native dell'intestino dei microbi.

"È come se stessero progettando o terraformando i loro ambienti per adattarli", ha detto DeLeon.

Un approccio “omnimicrobico”.

Chang ha affermato che questa ricerca evidenzia la necessità di maggiore cautela nella FMT prima di comprendere appieno gli effetti a lungo termine dell’introduzione di una serie di microbi in un nuovo ambiente.

"Non abbiamo assolutamente idea di cosa ci sia nell'FMT se non che si tratta di una combinazione di microbi", ha detto Chang. “Ma anche un singolo FMT determina un cambiamento nelle relazioni ospite-microbo in queste regioni molto diverse dell’intestino che potrebbe essere molto difficile da invertire”.

Sia Deleon che Chang sostengono invece il “trapianto omnimicrobico” o OMT. Questo approccio trasferirebbe i microbi da tutte le diverse regioni dell’intestino, non solo da quelle che provengono principalmente dal colon. Sia tramite endoscopia che sotto forma di pillola, i microbi si insediano naturalmente nei posti giusti, soprattutto quando competono con altri che normalmente vivono in una particolare regione.

“Se c’è uno spazio aperto, qualcosa lo riempirà”, ha detto DeLeon. “Ma i microbi che dovrebbero esserci sono più adatti a questo, quindi lo riempiranno anche in presenza di altri microbi”.

Deleon prevede di studiare ulteriormente il modo in cui i diversi microbi esercitano la loro influenza in diverse parti dell’intestino, utilizzando approcci diversi come il sequenziamento di singole cellule e la metabolomica per tracciare la loro attività. Sta anche studiando come le regioni intestinali terraformate da disadattamenti del microbiota possano essere riportate al loro stato originale, il che potrebbe aiutare a ripristinare la normale funzione intestinale. Una comprensione così approfondita potrebbe portare a miglioramenti nell’applicazione dei trapianti microbici e, in definitiva, aiutarli a mantenere le loro importanti promesse.

Lo studio, “Le discrepanze del microbiota regionale derivanti dai trapianti di microbiota fecale promuovono conseguenze persistenti fuori bersaglio per l’ospite”, è stato sostenuto dal National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases e dalla Uchicago GI Research Foundation.

Altri autori includono Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu e David T. Rubin di Uchicago; Julia Moore e Kristina Martinez-Guryn della Midwestern University; e Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun e Qi Su dell'Università cinese di Hong Kong.

Fonti: