Nieuwe studie waarschuwt

Nieuwe studie waarschuwt

Fecale microbiota-transplantaties (FMT) worden aangeprezen als een potentiële behandeling voor een verscheidenheid aan aandoeningen, van inflammatoire darmziekten, obesitas en diabetes type 2 tot autisme. Nieuw onderzoek van de Universiteit van Chicago waarschuwt echter voor het wijdverbreide gebruik van FMT vanwege saaie, onbedoelde gevolgen voor de gezondheid voor de ontvangers.

FMT omvat het overbrengen van microben in de ontlasting van een gezond persoon naar een ziek persoon in de hoop een gezond evenwicht in het darmmicrobioom te herstellen. Omdat ontlasting voornamelijk anaërobe microben uit de dikke darm bevat (dat wil zeggen dat ze geen zuurstof kunnen verdragen), kan FMT slechte aanpassingen in het darmecosysteem veroorzaken wanneer deze bacteriën de dunne darm en andere delen van het spijsverteringsstelsel koloniseren.

In experimenten met muizen en onderzoeken met menselijke weefselmonsters zagen de onderzoekers die het nieuwe onderzoek uitvoerden dat anaërobe microben in het colon niet alleen na een enkele transplantatie de dunne darm koloniseerden, maar daar ook maandenlang bleven bestaan. Deze microben hebben ook hun nieuwe darmomgeving in hun voordeel aangepast, door ze te 'terravormen' op een manier die veranderingen veroorzaakte in het metabolisme, het gedrag en de energiebalans van de ontvanger.

"Ik denk dat het een beetje een wake-up call is in het veld dat we misschien geen Nijldarmmicroben in verschillende delen van de darm willen stoppen die daar niet zouden moeten zijn", zegt Orlando (Landon) Deleon, PhD, een postdoctoraal onderzoeker bij Uchicago en senior auteur van de nieuwe studie, gepubliceerd in de nieuwe studie.cel. “Bij het ontwerpen van goede therapieën moeten we ons bewust zijn van het belang van het matchen van regionale microbiota met hun juiste omgeving, zodat we betere gezondheidsvoordelen kunnen bieden.”

Een enorm en gevarieerd ecosysteem

FMT is alleen goedgekeurd door de Food and Drug Administration om terugkerende infecties te behandelenClostridium difficile (C. diff)een opportunistische bacterie die vaak ernstige gastro-intestinale symptomen en ontstekingen veroorzaakt bij ziekenhuispatiënten die antibiotica hebben gehad. Zie het succes van de behandelingC. verschilPatiënten, veel artsen wilden FMT graag gebruiken om andere spijsverteringsziekten te behandelen. Onderzoekers begrijpen dat de gezondheid van het darmmicrobioom alle belangrijke organen en systemen van het lichaam kan beïnvloeden. Het idee is daarom dat het vervangen van een ‘ziek’ darmmicrobioom door een ‘gezond’ darmmicrobioom het probleem in één klap zou kunnen oplossen.

De darmen zijn echter niet alleen een consistente omgeving met dezelfde microbiota. In plaats daarvan hebben ze verschillende afzonderlijke regio's die zeer verschillende microbiële ecosystemen zijn, elk afgestemd op specifieke microben die functies kunnen bieden voor de gezondheid van hun gastheer.

Er zijn microben langs het hele darmkanaal, en we onderzoeken voornamelijk het laatste derde deel ervan (dikke darm). Dus hoe kun je verwachten dat een FMT met microben uit een derde van het darmkanaal uiteindelijk de rest van de darm zal herstellen? “

Orlando (Landon) Deleon, PhD, een postdoctoraal onderzoeker bij Uchicago en hoofdauteur van de nieuwe studie

Om de effecten van FMT op verschillende delen van de darm te testen, voerden Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer, hoogleraar geneeskunde aan Uchicago en senior auteur van de studie, en hun team een ​​reeks experimenten met muizen uit. Eén groep muizen kreeg een transplantatie van microben uit het jejunum, het eerste deel van de dunne darm. Een tweede groep kreeg een standaard FMT en een derde groep kreeg een transplantatie uit de blindedarm, een gedeelte dat de dunne en dikke darm verbindt en een mengsel van microben van beide bevat.

Ontvangers van FMT worden gewoonlijk eerst behandeld met antibiotica om de microben die in de darmen leven te elimineren, waardoor er een schone lei overblijft voor nieuw getransplanteerde microben om zich te vestigen – soms op de verkeerde plaatsen. Uit tests bleek dat microben uit elk van deze transplantaten met succes het gehele darmkanaal van de muizen koloniseerden, en niet alleen de inheemse niches. Hierdoor ontstonden regionale darmstoornissen die na slechts één transplantatie tot drie maanden aanhouden.

De veranderde microbiomen veranderden ook de productie van metabolieten in elk darmgebied, wat gezondheidseffecten op de gastheer kan hebben. De onderzoekers zagen veranderingen in het levermetabolisme, waaronder activiteit in genen die verband houden met de immuunfunctie. Ze observeerden ook verschillen in eetgedrag, activiteit en energieverbruik bij de muizen na transplantaties.

De meest opvallende bevinding was dat de verkeerde microben op de verkeerde plaats de weefselidentiteit hervormden om deze geschikter voor hen te maken. Deleon zag dat de mismatch de genexpressie en eiwitexpressie in de darmwand veranderde op een manier die meer leek op de expressieniveaus van de inheemse of inheemse darmgebieden van de microben.

"Het is alsof ze hun omgevingen zo ontwerpen of terraformen dat ze daarin passen", zei DeLeon.

Een “omnimicrobiële” aanpak

Chang zei dat dit onderzoek de noodzaak van meer voorzichtigheid bij FMT benadrukt voordat we de langetermijneffecten van de introductie van een reeks microben in een nieuwe omgeving volledig begrijpen.

“We hebben absoluut geen idee wat er in FMT zit, behalve dat het een combinatie van microben is,” zei Chang. "Maar zelfs een enkele FMT resulteert in een verandering in de gastheer-microbe-relaties in deze zeer verschillende delen van de darm, die misschien heel moeilijk ongedaan te maken is."

Zowel Deleon als Chang pleiten in plaats daarvan voor ‘omni-microbiële transplantatie’ of OMT. Deze aanpak zou microben uit alle verschillende delen van de darm overbrengen, en niet alleen uit de gebieden die voornamelijk uit de dikke darm komen. Of het nu via endoscopie of in pilvorm is, microben nestelen zich van nature op de juiste plaatsen, vooral als ze concurreren met anderen die normaal gesproken in een bepaalde regio leven.

“Als er een open ruimte is, zal iets die vullen”, zei DeLeon. “Maar de microben die er zouden moeten zijn, zijn er beter geschikt voor, dus zullen ze het zelfs invullen als er andere microben aanwezig zijn.”

Deleon is van plan verder te onderzoeken hoe verschillende microben hun invloed uitoefenen in verschillende delen van de darmen, met behulp van verschillende benaderingen zoals single-cell sequencing en metabolomics om hun activiteit te volgen. Hij bestudeert ook hoe de darmgebieden die door verkeerde aanpassingen van de microbiota zijn gevormd, in hun oorspronkelijke staat kunnen worden hersteld, wat zou kunnen helpen de normale darmfunctie te herstellen. Een dergelijk dieper inzicht zou kunnen leiden tot verbeteringen in de toepassing van microbiële transplantaties en uiteindelijk kunnen helpen hun belangrijke belofte waar te maken.

De studie, “Regionale microbiota-mismatches van fecale microbiota-transplantaties bevorderen aanhoudende off-target gevolgen voor de gastheer”, werd ondersteund door de National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases en de Uchicago GI Research Foundation.

Andere auteurs zijn onder meer Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu en David T. Rubin van Uchicago; Julia Moore en Kristina Martinez-Guryn van de Midwestern Universiteit; en Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun en Qi Su van de Chinese Universiteit van Hong Kong.

Bronnen: