Ny studie advarer

Ny studie advarer

Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) har blitt utpekt som en potensiell behandling for en rekke tilstander, fra inflammatorisk tarmsykdom, fedme og type 2 diabetes til autisme. Ny forskning fra University of Chicago advarer imidlertid mot utbredt bruk av FMT på grunn av kjedelige, utilsiktede helsekonsekvenser for mottakerne.

FMT innebærer å overføre mikrober i avføringen fra en frisk person til en syk person i håp om å gjenopprette en sunn balanse i tarmmikrobiomet. Fordi avføring hovedsakelig inneholder anaerobe mikrober fra tykktarmen (dvs. at de ikke tåler oksygen), kan FMT forårsake feiltilpasninger i tarmens økosystem når disse bakteriene koloniserer tynntarmen og andre deler av fordøyelsessystemet.

I eksperimenter med mus og studier med menneskelige vevsprøver, så forskerne som utførte den nye studien at anaerobe mikrober i tykktarmen ikke bare koloniserte tynntarmen etter en enkelt transplantasjon, men også vedvarte der i flere måneder. Disse mikrobene modifiserte også sine nye tarmmiljøer til deres fordel, og "terraformerte" dem på en måte som forårsaket endringer i mottakerens metabolisme, atferd og energibalanse.

"Jeg tror det er litt av en vekker på feltet at vi kanskje ikke ønsker å sette nil-tarmmikrober i forskjellige deler av tarmen som ikke burde være der," sa Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoktor ved Uchicago og seniorforfatter av den nye studien, publisert i den nye studien.celle. "Når vi designer gode terapeutiske midler, bør vi være klar over viktigheten av å matche regional mikrobiota med deres riktige miljøer, slik at vi gir bedre helsefordeler."

Et stort og variert økosystem

FMT er kun godkjent av Food and Drug Administration for å behandle tilbakevendende infeksjonerClostridium difficile (C. diff)en opportunistisk bakterie som ofte gir alvorlige gastrointestinale symptomer og betennelser hos innlagte pasienter som har hatt antibiotika. Se suksessen til behandlingenC. diffPasienter, mange leger har vært ivrige etter å bruke FMT til å behandle andre fordøyelsessykdommer. Forskere forstår at helsen til tarmmikrobiomet kan påvirke alle kroppens viktigste organer og systemer. Tanken er derfor at å erstatte et "sykt" tarmmikrobiom med et "sunt" kan løse problemet med ett brak.

Imidlertid er tarmen ikke bare et konsistent miljø med samme mikrobiota. I stedet har de flere distinkte regioner som er svært forskjellige mikrobielle økosystemer, hver skreddersydd for spesifikke mikrober som kan gi funksjoner for helsen til verten deres.

Det er mikrober langs hele tarmkanalen, og vi undersøker kun overveiende den siste tredjedelen av den (tykktarmen). Så hvordan kan du forvente at en FMT med mikrober fra en tredjedel av tarmkanalen ender opp med å reparere resten av tarmen? "

Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoktor ved Uchicago og hovedforfatter av den nye studien

For å teste effekten av FMT på forskjellige deler av tarmen, utførte Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer professor i medisin ved Uchicago og seniorforfatter av studien, og teamet deres en serie eksperimenter med mus. En gruppe mus fikk en transplantasjon av mikrober fra jejunum, den første delen av tynntarmen. En annen gruppe fikk en standard FMT, og en tredje gruppe fikk en transplantasjon fra blindtarmen, en seksjon som forbinder tynntarmen og tykktarmen som inneholder en blanding av mikrober fra begge.

Mottakere av FMT blir vanligvis først behandlet med antibiotika for å eliminere mikrobene som lever i tarmen, og etterlater et rent ark for nytransplanterte mikrober å bosette seg - noen ganger på feil steder. Tester viste at mikrober fra hver av disse transplantasjonene vellykket koloniserte hele tarmkanalen i musene, ikke bare de innfødte nisjene. Dette skapte regionale tarmtilpasninger som vedvarer i opptil tre måneder etter bare én transplantasjon.

De endrede mikrobiomene endret også produksjonen av metabolitter i hver tarmregion, noe som kan ha helseeffekter på verten. Forskerne så endringer i levermetabolismen, inkludert aktivitet i gener knyttet til immunfunksjon. De observerte også forskjeller i spiseatferd, aktivitet og energiforbruk hos musene etter transplantasjoner.

Det mest slående funnet var at feil mikrober på feil sted omformet vevsidentiteten for å gjøre den mer egnet for dem. Deleon så at mismatchen endret gen- og proteinuttrykk i tarmslimhinnen på en måte som lignet mer på ekspresjonsnivåer fra mikrobenes innfødte eller innfødte tarmregioner.

"Det er som om de konstruerer eller terraformerer miljøene sine for å passe," sa DeLeon.

En "omni-mikrobiell" tilnærming

Chang sa at denne forskningen fremhever behovet for mer forsiktighet i FMT før vi fullt ut forstår de langsiktige effektene av å introdusere en rekke mikrober i et nytt miljø.

"Vi har absolutt ingen anelse om hva som er i FMT annet enn at det er en kombinasjon av mikrober," sa Chang. "Men selv en enkelt FMT resulterer i en endring i vert-mikrobe-forhold i disse svært forskjellige regionene i tarmen som kan være svært vanskelig å reversere."

Både Deleon og Chang går inn for "omni-mikrobiell transplantasjon," eller OMT, i stedet. Denne tilnærmingen vil overføre mikrober fra alle forskjellige regioner i tarmen, ikke bare de som hovedsakelig kommer fra tykktarmen. Enten via endoskopi eller i pilleform, setter mikrober seg naturlig på de rette stedene, spesielt når de konkurrerer sammen med andre som normalt bor i en bestemt region.

"Hvis det er en åpen plass, vil noe fylle den," sa DeLeon. "Men mikrobene som burde være der er bedre egnet til det, så de vil fylle det selv i nærvær av andre mikrober."

Deleon planlegger å studere videre hvordan forskjellige mikrober utøver sin innflytelse i forskjellige deler av tarmen, ved å bruke forskjellige tilnærminger som enkeltcellesekvensering og metabolomikk for å spore aktiviteten deres. Han studerer også hvordan tarmregionene som er terraformet av feiltilpasninger av mikrobiota kan gjenopprettes til sin opprinnelige tilstand, noe som kan bidra til å gjenopprette normal tarmfunksjon. En slik dypere forståelse kan føre til forbedringer i anvendelsen av mikrobielle transplantasjoner og til slutt hjelpe dem med å oppfylle sitt betydelige løfte.

Studien, "Regional mikrobiota-mismatch fra fekale mikrobiota-transplantasjoner fremmer vedvarende konsekvenser utenfor målet for verten," ble støttet av National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases og Uchicago GI Research Foundation.

Ytterligere forfattere inkluderer Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu og David T. Rubin fra Uchicago; Julia Moore og Kristina Martinez-Guryn fra Midwestern University; og Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun og Qi Su fra det kinesiske universitetet i Hong Kong.

Kilder: