Novo estudo alerta

Novo estudo alerta

Os transplantes de microbiota fecal (FMT) têm sido apontados como um tratamento potencial para uma variedade de condições, desde doença inflamatória intestinal, obesidade e diabetes tipo 2 até autismo. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade de Chicago alerta contra o uso generalizado do FMT devido às consequências chatas e não intencionais para a saúde dos receptores.

FMT envolve a transferência de micróbios nas fezes de uma pessoa saudável para uma pessoa doente, na esperança de restaurar um equilíbrio saudável no microbioma intestinal. Como as fezes contêm principalmente micróbios anaeróbicos do intestino grosso (ou seja, não toleram oxigênio), o FMT pode causar más adaptações no ecossistema intestinal quando essas bactérias colonizam o intestino delgado e outras partes do sistema digestivo.

Em experiências com ratos e estudos com amostras de tecidos humanos, os investigadores que conduziram o novo estudo constataram que micróbios anaeróbios do cólon não só colonizaram o intestino delgado após um único transplante, mas também persistiram ali durante meses. Esses micróbios também modificaram seus novos ambientes intestinais em seu benefício, “terraformando-os” de uma forma que causou mudanças no metabolismo, no comportamento e no equilíbrio energético do receptor.

“Acho que é um alerta na área de que talvez não queiramos colocar micróbios intestinais do Nilo em diferentes partes do intestino que não deveriam estar lá”, disse Orlando (Landon) Deleon, PhD, pesquisador de pós-doutorado em Uchicago e autor sênior do novo estudo, publicado no novo estudo.célula. “Ao concebermos boas terapêuticas, devemos estar conscientes da importância de combinar a microbiota regional com os seus ambientes certos, para que possamos proporcionar melhores benefícios para a saúde.”

Um ecossistema enorme e variado

FMT só é aprovado pela Food and Drug Administration para tratar infecções recorrentesClostridium difficile (C. diff)uma bactéria oportunista que frequentemente causa sintomas gastrointestinais graves e inflamação em pacientes hospitalizados que receberam antibióticos. Veja o sucesso do tratamentoC. diferençaPacientes, muitos médicos estão ansiosos para usar o FMT para tratar outras doenças digestivas. Os pesquisadores entendem que a saúde do microbioma intestinal pode afetar todos os principais órgãos e sistemas do corpo. A ideia, portanto, é que substituir um microbioma intestinal “doente” por um “saudável” poderia resolver o problema de uma só vez.

No entanto, o intestino não é apenas um ambiente consistente com a mesma microbiota. Em vez disso, têm várias regiões distintas que são ecossistemas microbianos muito diferentes, cada uma adaptada a micróbios específicos que podem fornecer funções para a saúde do seu hospedeiro.

Existem micróbios ao longo de todo o trato intestinal, e examinamos predominantemente apenas o último terço dele (intestino grosso). Então, como você pode esperar que um FMT com micróbios de um terço do trato intestinal acabe reparando o resto do intestino? “

Orlando (Landon) Deleon, PhD, pesquisador de pós-doutorado em Uchicago e autor principal do novo estudo

Para testar os efeitos do FMT em diferentes partes do intestino, Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer Professor de Medicina em Uchicago e autor sênior do estudo, e sua equipe conduziram uma série de experimentos com ratos. Um grupo de ratos recebeu um transplante de micróbios do jejuno, a primeira parte do intestino delgado. Um segundo grupo recebeu um FMT padrão e um terceiro grupo recebeu um transplante do ceco, uma seção que conecta os intestinos delgado e grosso que contém uma mistura de micróbios de ambos.

Os destinatários do FMT são geralmente tratados primeiro com antibióticos para eliminar os micróbios que vivem no intestino, deixando uma lousa em branco para que os micróbios recém-transplantados fixem residência - às vezes nos lugares errados. Os testes mostraram que os micróbios de cada um desses transplantes colonizaram com sucesso todo o trato intestinal dos ratos, não apenas os nichos nativos. Isto criou desadaptações intestinais regionais que persistem por até três meses após apenas um transplante.

Os microbiomas alterados também alteraram a produção de metabólitos em cada região intestinal, o que pode ter efeitos na saúde do hospedeiro. Os investigadores observaram alterações no metabolismo do fígado, incluindo actividade em genes ligados à função imunitária. Eles também observaram diferenças no comportamento alimentar, na atividade e no gasto energético dos camundongos após os transplantes.

A descoberta mais surpreendente foi que os micróbios errados, no lugar errado, remodelaram a identidade do tecido para torná-lo mais adequado para eles. Deleon viu que a incompatibilidade alterou a expressão de genes e proteínas no revestimento intestinal de uma forma que se assemelhava mais aos níveis de expressão das regiões intestinais nativas ou nativas dos micróbios.

“É como se eles estivessem projetando ou terraformando seus ambientes para se adequarem”, disse DeLeon.

Uma abordagem “omnimicrobiana”

Chang disse que esta pesquisa destaca a necessidade de mais cautela no FMT antes de compreendermos completamente os efeitos a longo prazo da introdução de uma série de micróbios num novo ambiente.

“Não temos absolutamente nenhuma ideia do que há no FMT além de uma combinação de micróbios”, disse Chang. “Mas mesmo um único FMT resulta numa mudança nas relações hospedeiro-micróbio nestas regiões muito diferentes do intestino que pode ser muito difícil de reverter”.

Tanto Deleon quanto Chang defendem o “transplante omnimicrobiano”, ou OMT, em vez disso. Esta abordagem transferiria micróbios de todas as diferentes regiões do intestino, não apenas daquelas que são principalmente do cólon. Seja através de endoscopia ou em forma de pílula, os micróbios instalam-se naturalmente nos locais certos, especialmente quando competem com outros que normalmente vivem numa determinada região.

“Se houver um espaço aberto, algo irá preenchê-lo”, disse DeLeon. “Mas os micróbios que deveriam estar lá são mais adequados para isso, então eles irão preenchê-lo mesmo na presença de outros micróbios.”

Deleon planeja estudar mais a fundo como diferentes micróbios exercem sua influência em diferentes partes do intestino, usando diferentes abordagens, como sequenciamento unicelular e metabolômica, para rastrear sua atividade. Ele também está estudando como as regiões intestinais que são terraformadas por más adaptações da microbiota podem ser restauradas ao seu estado original, o que poderia ajudar a restaurar a função intestinal normal. Essa compreensão mais profunda poderia levar a melhorias na aplicação de transplantes microbianos e, em última análise, ajudá-los a cumprir a sua promessa significativa.

O estudo, “As incompatibilidades regionais da microbiota dos transplantes de microbiota fecal promovem consequências persistentes fora do alvo para o hospedeiro”, foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde/Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais e pela Uchicago GI Research Foundation.

Autores adicionais incluem Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu e David T. Rubin de Uchicago; Julia Moore e Kristina Martinez-Guryn, da Midwestern University; e Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun e Qi Su da Universidade Chinesa de Hong Kong.

Fontes: