Ny studie varnar

Ny studie varnar

Fekala mikrobiotatransplantationer (FMT) har utpekats som en potentiell behandling för en mängd olika tillstånd, från inflammatorisk tarmsjukdom, fetma och typ 2-diabetes till autism. Ny forskning från University of Chicago varnar dock för den utbredda användningen av FMT på grund av tråkiga, oavsiktliga hälsokonsekvenser för mottagarna.

FMT går ut på att överföra mikrober i avföringen från en frisk person till en sjuk person i hopp om att återställa en hälsosam balans i tarmmikrobiomet. Eftersom avföring i första hand innehåller anaeroba mikrober från tjocktarmen (d.v.s. de tål inte syre) kan FMT orsaka missanpassningar i tarmens ekosystem när dessa bakterier koloniserar tunntarmen och andra delar av matsmältningssystemet.

I experiment med möss och studier med mänskliga vävnadsprover såg forskarna som genomförde den nya studien att kolonanaeroba mikrober inte bara koloniserade tunntarmen efter en enda transplantation, utan även kvarstod där i månader. Dessa mikrober modifierade också sina nya tarmmiljöer till sin fördel, "terraformade" dem på ett sätt som orsakade förändringar i mottagarens metabolism, beteende och energibalans.

"Jag tror att det är lite av en väckarklocka på området att vi kanske inte vill placera nil-tarmmikrober i olika delar av tarmen som inte borde finnas där", säger Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoktor vid Uchicago och seniorförfattare till den nya studien, publicerad i den nya studien.cell. "När vi utformar bra terapier bör vi vara medvetna om vikten av att matcha regional mikrobiota med deras rätta miljöer så att vi ger bättre hälsofördelar."

Ett enormt och varierat ekosystem

FMT är endast godkänt av Food and Drug Administration för att behandla återkommande infektionerClostridium difficile (C. diff)en opportunistisk bakterie som ofta orsakar svåra gastrointestinala symtom och inflammation hos inlagda patienter som har fått antibiotika. Se framgången med behandlingenC. diffPatienter, många läkare har varit ivriga att använda FMT för att behandla andra matsmältningssjukdomar. Forskare förstår att hälsan hos tarmmikrobiomet kan påverka alla kroppens stora organ och system. Tanken är därför att om man ersätter en "sjuk" tarmmikrobiom med en "frisk" kan man lösa problemet i ett svep.

Men tarmen är inte bara en konsekvent miljö med samma mikrobiota. Istället har de flera distinkta regioner som är mycket olika mikrobiella ekosystem, var och en skräddarsydd för specifika mikrober som kan tillhandahålla funktioner för deras värds hälsa.

Det finns mikrober längs hela tarmkanalen, och vi undersöker bara till övervägande del den sista tredjedelen av den (tjocktarmen). Så hur kan man förvänta sig att en FMT med mikrober från en tredjedel av tarmkanalen i slutändan reparerar resten av tarmen? "

Orlando (Landon) Deleon, PhD, en postdoktor vid Uchicago och huvudförfattare till den nya studien

För att testa effekterna av FMT på olika delar av tarmen genomförde Deleon, Eugene B. Chang, MD, Martin Boyer professor i medicin vid Uchicago och senior författare till studien, och deras team en serie experiment med möss. En grupp möss fick en transplantation av mikrober från jejunum, den första delen av tunntarmen. En andra grupp fick en standard FMT och en tredje grupp fick en transplantation från blindtarmen, en sektion som förbinder tunn- och tjocktarmen som innehåller en blandning av mikrober från båda.

Mottagare av FMT behandlas vanligtvis först med antibiotika för att eliminera mikroberna som lever i tarmen, vilket lämnar ett rent blad för nytransplanterade mikrober att ta bosättning - ibland på fel ställen. Tester visade att mikrober från var och en av dessa transplantationer framgångsrikt koloniserade hela tarmkanalen i mössen, inte bara de inhemska nischerna. Detta skapade regionala tarmmissanpassningar som kvarstår i upp till tre månader efter bara en transplantation.

De förändrade mikrobiomen förändrade också produktionen av metaboliter i varje tarmregion, vilket kan ha hälsoeffekter på värden. Forskarna såg förändringar i levermetabolism, inklusive aktivitet i gener kopplade till immunfunktion. De observerade också skillnader i ätbeteende, aktivitet och energiförbrukning hos mössen efter transplantationer.

Det mest slående fyndet var att fel mikrober på fel plats omformade vävnadens identitet för att göra den mer lämplig för dem. Deleon såg att missmatchningen förändrade gen- och proteinuttrycket i tarmslemhinnan på ett sätt som mer liknade uttrycksnivåer från mikrobernas naturliga eller naturliga tarmregioner.

"Det är som att de konstruerar eller terraformerar sina miljöer för att passa," sa DeLeon.

Ett "omni-mikrobiellt" tillvägagångssätt

Chang sa att denna forskning belyser behovet av mer försiktighet i FMT innan vi fullt ut förstår de långsiktiga effekterna av att introducera en rad mikrober i en ny miljö.

"Vi har absolut ingen aning om vad som finns i FMT förutom att det är en kombination av mikrober," sa Chang. "Men till och med en enda FMT resulterar i en förändring i värd-mikrob-relationer i dessa mycket olika regioner av tarmen som kan vara mycket svåra att vända."

Både Deleon och Chang förespråkar "omni-mikrobiell transplantation" eller OMT istället. Detta tillvägagångssätt skulle överföra mikrober från alla olika regioner i tarmen, inte bara de som mestadels kommer från tjocktarmen. Oavsett om det sker via endoskopi eller i pillerform, bosätter sig mikrober naturligt på rätt ställen, särskilt när de tävlar tillsammans med andra som normalt lever i en viss region.

"Om det finns ett öppet utrymme kommer något att fylla det," sa DeLeon. "Men de mikrober som borde finnas där är bättre lämpade för det, så de kommer att fylla i det även i närvaro av andra mikrober."

Deleon planerar att ytterligare studera hur olika mikrober utövar sitt inflytande i olika delar av tarmen, med hjälp av olika tillvägagångssätt som encellssekvensering och metabolomik för att spåra deras aktivitet. Han studerar också hur tarmregionerna som är terraformade av mikrobiota felaktiga anpassningar kan återställas till sitt ursprungliga tillstånd, vilket kan hjälpa till att återställa normal tarmfunktion. Sådan djupare förståelse kan leda till förbättringar i tillämpningen av mikrobiella transplantationer och i slutändan hjälpa dem att uppfylla sitt betydande löfte.

Studien, "Regionala mikrobiotafelmatchningar från fekala mikrobiotatransplantationer främjar ihållande konsekvenser utanför målet för värden," stöddes av National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases och Uchicago GI Research Foundation.

Ytterligare författare inkluderar Mora Mocanu, Candace M. Cham, Alan Tan, Ashley M. Sidebottom, Jason Koval, Hugo D. Ceccato, John J. Colgan, Marissa M. St. George, Joash M. Lake, Michael Cooper, Jingwen Xu och David T. Rubin från Uchicago; Julia Moore och Kristina Martinez-Guryn från Midwestern University; och Zhilu Xu, Siew C. Ng, Francis KL Chan, Hein M. Tun och Qi Su från det kinesiska universitetet i Hong Kong.

Källor: