Lægemiddelleverings-DNA-aptamerer giver dobbelt virkning mod leukæmi-stamceller

Lægemiddelleverings-DNA-aptamerer giver dobbelt virkning mod leukæmi-stamceller

DNA-aptamerer, der indeholder lægemiddelbærende DNA, kan give et to-to-slag til leukæmi ved præcist at målrette mod de undvigende kræftstamceller, som udløser kræft, rapporterer forskere fra University of Illinois Urbana-Champaign.

Aptamererne - korte, enkeltstrengede DNA-stykker, der kan danne molekyler som større antistoffer - leverer ikke kun kræftlægemidler, men er i sig selv giftige for kræftstamcellerne, sagde forskerne.

Anført af Xing Wang, en U. of I. of I. professor i bioteknik og kemi, dokumenterede forskerne deres resultater i tidsskriftetAvancerede funktionelle materialer.

Dette arbejde viser en måde at komme til roden af ​​leukæmi. Målrettede kræftbehandlinger har ofte problemer med toksicitet eller effektivitet. Vores aptamere opsøger specifikt disse stamceller og dræber dem effektivt. “

Xing Wang, U. of I. Professor i bioteknik og kemi

Leukæmi og andre kræftformer i blodet er sværere at målrette mod end kræftformer, der producerer lokaliserede tumorer, fordi kræftcellerne cirkulerer i hele kroppen og ikke kan fjernes kirurgisk, sagde postdoc-forsker Abhisek Dwivedy, førsteforfatter af papiret. Leukæmi har en høj tilbagefaldsrate på grund af sin flugt fra stamceller. Selvom de udgør en lille brøkdel af kræftceller, kan leukæmi-stamceller elimineres ved kemoterapi ved at trække sig tilbage i knoglemarven, fordi de deler markører og egenskaber, sagde Dwivedy. Kræftcellerne kan nogle gange ligge på lur i årevis og senere formere sig og migrere.

"Det er vigtigt, at leukæmi, lymfom eller andre kræftformer i blodet, som vi rent faktisk målretter mod og eliminerer disse stamceller, for så længe der er nogen tilbage, kan de forårsage tilbagefald og sekundære kræftformer," sagde Dwivedy.

Forskerne skabte først DNA-aptamerer, der søger efter markører fundet på overfladen af ​​akut myeloid leukæmi-stamceller. De ønskede ikke kun at målrette mod kræften, men også stamcellerne.

"En stor ting, vi viste i denne undersøgelse, er, at to mål er bedre end et med hensyn til selektivitet," sagde Wang. "Der er kendte antistof-lægemiddelkonjugater til blodkræft, som er målrettet mod en markør, men den markør findes også i mange raske celler. Så der er meget toksicitet med antistofkonjugater. Vi brugte dog to targets: En kombination, der almindeligvis findes i leukæmikræftceller og leukæmi-stamceller. De to tilsammen giver et meget specifikt mål."

Forskerne kombinerede derefter deres aptamerer med det leukæmibekæmpende lægemiddel daunorubicin. De lægemiddelfyldte aptamerer fører stoffet til deres mål og frigiver stoffet en gang inde i cellen for at stoffet kan træde i kraft.

"Dette er især vigtigt for lægemidler som daunorubicin, fordi stoffet i sig selv ikke nemt kan krydse cellemembranen. Men aptamerer kan bære dem," sagde Dwivedy.

Forskerne testede de lægemiddelleverende aptamerer i leukæmicellekulturer og i levende mus med leukæmi.

Efter 72 timer havde aptameren alene reduceret kræftceller i kultur med 40 procent, hvilket viser aptamerens toksicitet over for kræften, rapporterer forskerne. Når aptamererne bar det leukæmibekæmpende lægemiddel, blev cellerne udslettet med en dosis, der var 500 gange mindre end standarddosis af lægemidlet. Hos mus med leukæmi gav levering af lægemidlet via aptamer samme effektivitet ved en dosis, der er ti gange mindre end den kliniske standard, og viste, at aptamerens en-to-punch og lægemidlet er mere effektivt end begge alene.

"Dette var spændende for os, for i kræftforskningen er det, vi ser in vitro, ikke altid det, vi ser i kroppen. Ikke desto mindre så vi fremragende overlevelse og tumorreduktion hos musene, der blev behandlet med vores aptamer-lægemiddelkonjugater ved en tiendedel af den terapeutiske dosis og ingen effekter uden for målet," sagde Wang.

Forskerne sagde, at de håber at udvide deres suite af lægemiddelleverende aptamerer ved at identificere nøglekombinationer af tags for andre kræftformer og binde aptamererne til andre lægemidler.

"Hver kræftcelle har en signatur i sine overfladebiomarkører. Hvis vi kan finde markører, der er unikt til stede i kræftceller, kan vi også målrette mod andre kræftformer. Også efter min erfaring er det meget nemmere at kombinere et lægemiddel med DNA-molekylerne end proteiner, så det åbner op for mulighederne for, at flere lægemidler kan spredes på denne måde," siger Dwivedy.

National Institutes of Health og National Science Foundation støttede dette arbejde. Wang er tilknyttet Cancer Center i Illinois, Carl R. Woese Institute for Genomic Biology og Holonyak Micro and Nanotechnology Lab ved U. of I.

Kilder: