Studie zeigt, wie DKK3 die Transformation glatter Muskelzellen bei Aortenaneurysmen auslöst

Studie zeigt, wie DKK3 die Transformation glatter Muskelzellen bei Aortenaneurysmen auslöst

Hintergrund

Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine lebensbedrohliche Gefäßerkrankung, die vor allem ältere Männer betrifft. Es entwickelt sich oft asymptomatisch, dennoch kann ein Aneurysmaruptur schnell zum Tod führen. Derzeit sind keine wirksamen pharmakologischen Therapien verfügbar, um das Fortschreiten des AAA zu stoppen oder umzukehren. Frühere Studien haben den phänotypischen Wechsel vaskulärer glatter Muskelzellen (VSMCs) als zentrales Ereignis in der AAA-Pathogenese hervorgehoben, obwohl die molekularen Mechanismen, die diesen Prozess steuern, noch unvollständig verstanden sind. Insbesondere wurde das sekretierte Glykoprotein DKK3 kürzlich mit mehreren Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, wo es die Geweberegeneration beeinflusst und Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) hochreguliert. Die mögliche Rolle und der mechanistische Beitrag von DKK3 bei AAA waren jedoch noch nicht geklärt.

Forschungsfortschritt

Um die Veränderungen von DKK3 während der AAA-Entwicklung zu beobachten und seine funktionelle Rolle und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären, haben die Teams von Associate Prof. Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu vom Basic Medical College der Capital Medical University und Prof. Qingbo Xu vom First Affiliated Hospital der Zhejiang University School of Medicine eine intensive Zusammenarbeit begonnen. Die Forscher stellten eine Verschiebung der VSMC-Subpopulationen in AAA fest, die durch einen Rückgang kontraktiler VSMCs und eine Expansion modulierter VSMCs mit hoher DKK3-Expression gekennzeichnet ist. DKK3 war in Aortenaneurysmageweben deutlich hochreguliert und überwiegend in VSMCs lokalisiert.

In einem Angiotensin II (Ang II)-induzierten Mausmodell von AAA schwächten sowohl der systemische DKK3-Knockout als auch der VSMC-spezifische DKK3-Knockdown die Aortendilatation deutlich ab, verringerten die Inzidenz und Rupturraten von AAA und unterdrückten den Elastinabbau. Mechanistisch gesehen hielt der DKK3-Mangel den kontraktilen Phänotyp von VSMCs aufrecht, regulierte die MMP-Expression herunter und erhöhte die VSMC-Kontraktilität. Darüber hinaus kehrte der DKK3-Knockout die durch Ang II induzierte Unterdrückung des TGF-β-Signalwegs um, erhöhte die TGFβ3-Expression und förderte die Smad2/3-Phosphorylierung. Weitere Untersuchungen ergaben, dass DKK3 den TGF-β-Smad2/3-Signalweg durch den Transkriptionsfaktor ATF6 moduliert. Der Abbau von ATF6 erhöhte den TGFβ3-Spiegel und die kontraktilen VSMC-Marker, wohingegen die Behandlung mit dem ATF6-Agonisten AA147 den Auswirkungen des DKK3-Mangels entgegenwirkte und den Wechsel des VSMC-Phänotyps förderte.

Diese Studie zeigt, dass DKK3 die AAA-Progression über den mit ATF6 vermittelten TGFβ3-Smad2/3-Signalweg fördert, wodurch der VSMC-Phänotyp in einen synthetischen Zustand wechselt, die MMP-Produktion gesteigert und der Elastinabbau beschleunigt wird. Diese Ergebnisse identifizieren DKK3 als potenzielles therapeutisches Ziel für die Aufrechterhaltung der VSMC-Homöostase bei AAA.

Zukunftsaussichten

Die derzeitige klinische Behandlung von AAA beruht hauptsächlich auf chirurgischen Eingriffen, wobei keine wirksamen medikamentösen Therapien verfügbar sind, um das Fortschreiten der Krankheit umzukehren. Diese Studie beleuchtet einen neuartigen Mechanismus, durch den DKK3 AAA über die ATF6-TGFβ3-Smad2/3-Achse fördert und so die phänotypische Transformation von VSMC reguliert. Die Hemmung oder Blockade von DKK3 könnte daher eine vielversprechende Therapiestrategie für AAA darstellen. Diese Ergebnisse erweitern nicht nur unser Verständnis der AAA-Pathogenese, sondern legen auch nahe, dass DKK3 ein potenzieller diagnostischer Biomarker und therapeutisches Ziel ist.

Quellen: