Ravimi kohaletoimetamise DNA aptameerid pakuvad leukeemia tüvirakkude vastu kahekordset toimet

Ravimi kohaletoimetamise DNA aptameerid pakuvad leukeemia tüvirakkude vastu kahekordset toimet

Ravimit kandvat DNA-d sisaldavad DNA aptameerid võivad leukeemiasse anda kaks või kaks löögi, sihtides täpselt tabamatuid vähi tüvirakke, mis külvavad vähki, teatavad Illinoisi ülikooli Urbana-Champaign teadlased.

Teadlased ütlesid, et aptameerid – lühikesed üheahelalised DNA jupid, mis võivad tekitada molekule nagu suuremaid antikehi – mitte ainult ei edasta vähiravimeid, vaid on ka ise mürgised vähi tüvirakkudele.

Bioinseneri ja keemia professori Xing Wangi juhtimisel dokumenteerisid teadlased oma leiud ajakirjas.Täiustatud funktsionaalsed materjalid.

See töö näitab viisi, kuidas jõuda leukeemia juurteni. Sihtotstarbelisel vähiravil on sageli probleeme toksilisuse või efektiivsusega. Meie aptameerid otsivad neid tüvirakke ja tapavad need tõhusalt. “

Xing Wang, U. of I. Bioinseneri ja keemia professor

Leukeemiat ja teisi verevähki on raskem sihtida kui vähki, mis tekitavad lokaliseeritud kasvajaid, kuna vähirakud ringlevad kogu kehas ja neid ei saa kirurgiliselt eemaldada, ütles doktorikraadi esimene autor Abhisek Dwivedy. Leukeemial on suur retsidiivide määr, kuna see põgeneb tüvirakkudest. Kuigi need moodustavad väikese osa vähirakkudest, saab leukeemia tüvirakke keemiaravi abil luuüdi tagasi tõmbuda, kuna neil on ühised markerid ja omadused, ütles Dwivedy. Vähirakud võivad mõnikord varitseda aastaid ning hiljem paljuneda ja rännata.

"On oluline, et leukeemia, lümfoom või muud verevähid, mida me tegelikult sihiks võtame, ja kõrvaldaksid need tüvirakud, sest seni, kuni neid leidub, võivad need põhjustada retsidiivi ja sekundaarset vähki," ütles Dwivedy.

Teadlased lõid esmalt DNA aptameerid, mis otsivad ägeda müeloidse leukeemia tüvirakkude pinnalt leitud markereid. Nad tahtsid sihtida mitte ainult vähki, vaid ka tüvirakke.

"Üks suur asi, mida selles uuringus näitasime, on see, et kaks sihtmärki on selektiivsuse osas paremad kui üks," ütles Wang. "On teada verevähi antikehade ja ravimite konjugaadid, mis on suunatud markerile, kuid seda markerit leidub ka paljudes tervetes rakkudes. Seega on antikehade konjugaatide puhul palju toksilisust. Siiski kasutasime kahte sihtmärki: kombinatsiooni, mida tavaliselt leidub leukeemia vähirakkudes ja leukeemia tüvirakkudes. Need kaks koos annavad väga spetsiifilise sihtmärgi."

Seejärel ühendasid teadlased oma aptameerid leukeemiavastase ravimi daunorubitsiiniga. Ravimiga laetud aptameerid viivad ravimi oma sihtmärgini ja vabastavad ravimi rakus olles, et ravim hakkaks toimima.

"See on eriti oluline selliste ravimite puhul nagu daunorubitsiin, kuna ravim ise ei saa kergesti läbi rakumembraani. Kuid aptameerid võivad neid kanda," ütles Dwivedy.

Teadlased testisid ravimit manustavaid aptameere leukeemia rakukultuurides ja leukeemiaga elushiirtel.

Teadlased teatavad, et 72 tunni pärast vähendas aptameeri üksi vähirakke kultuuris 40 protsenti, mis näitab aptameeri toksilisust vähile. Kui aptameerid kandsid leukeemiavastast ravimit, pühiti rakud välja annusega, mis oli 500 korda väiksem kui ravimi standardannus. Leukeemiaga hiirtel andis ravimi manustamine aptameeri kaudu võrdse efektiivsuse kliinilisest standardist kümme korda väiksemas annuses ja näitas, et aptameeri ja ravimi üks-kaks löök on tõhusam kui kumbki eraldi.

"See oli meie jaoks põnev, sest vähiuuringutes ei ole see, mida me in vitro näeme, alati see, mida me kehas näeme. Sellegipoolest nägime meie aptameeri-ravimi konjugaatidega kümnendiku terapeutilise annusega ravitud hiirtel suurepärast ellujäämist ja kasvajate vähenemist, ilma et sihtmärgiks oleks kõrvalmõju," ütles Wang.

Teadlased ütlesid, et nad loodavad laiendada oma ravimeid manustavate aptameeride komplekti, tuvastades teiste vähivormide märgiste võtmekombinatsioonid ja sidudes aptameerid teiste ravimitega.

"Iga vähiraku pinna biomarkerites on signatuur. Kui leiame vähirakkudes ainulaadselt esinevad markerid, saame sihtida ka teisi vähkkasvajaid. Samuti on minu kogemuse kohaselt palju lihtsam kombineerida ravimit DNA molekulidega kui valke, seega avaneb võimalus rohkematele ravimitele sellisel viisil levida," ütles Dwivedy.

Riiklikud terviseinstituudid ja riiklik teadusfond toetasid seda tööd. Wang on seotud Illinoisi vähikeskusega, Carl R. Woese genoomibioloogia instituudiga ning Holonyaki mikro- ja nanotehnoloogia laboriga I.

Allikad: