Les aptamères d'ADN pour l'administration de médicaments exercent une double action contre les cellules souches de la leucémie

Les aptamères d'ADN pour l'administration de médicaments exercent une double action contre les cellules souches de la leucémie

Les aptamères d'ADN contenant de l'ADN porteur de médicaments peuvent donner un double coup de poing à la leucémie en ciblant précisément les cellules souches insaisissables à l'origine du cancer, rapportent des chercheurs de l'Université de l'Illinois Urbana-Champaign.

Les aptamères - de courts extraits d'ADN simple brin qui peuvent fabriquer des molécules semblables à des anticorps plus gros - non seulement délivrent des médicaments contre le cancer, mais sont eux-mêmes toxiques pour les cellules souches cancéreuses, ont indiqué les chercheurs.

Dirigés par Xing Wang, professeur de bio-ingénierie et de chimie à l'Université d'I. de l'I., les chercheurs ont documenté leurs découvertes dans la revueMatériaux fonctionnels avancés.

Ce travail montre un moyen d’aller à la racine de la leucémie. Les traitements ciblés contre le cancer présentent souvent des problèmes de toxicité ou d’efficacité. Nos aptamères recherchent spécifiquement ces cellules souches et les tuent efficacement. "

Xing Wang, U. of I. Professeur de bio-ingénierie et de chimie

La leucémie et d'autres cancers du sang sont plus difficiles à cibler que les cancers qui produisent des tumeurs localisées, car les cellules cancéreuses circulent dans tout le corps et ne peuvent pas être retirées chirurgicalement, a déclaré le chercheur postdoctoral Abhisek Dwivedy, premier auteur de l'article. La leucémie a un taux de rechute élevé en raison de sa fuite des cellules souches. Bien qu'elles ne représentent qu'une infime fraction des cellules cancéreuses, les cellules souches leucémiques peuvent être éliminées par chimiothérapie en se retirant dans la moelle osseuse car elles partagent des marqueurs et des propriétés, a déclaré Dwivedy. Les cellules cancéreuses peuvent parfois rester cachées pendant des années, puis se multiplier et migrer.

"Il est important que nous ciblions et éliminions ces cellules souches dans la leucémie, le lymphome ou d'autres cancers du sang, car tant qu'elles subsistent, elles peuvent provoquer des rechutes et des cancers secondaires", a déclaré Dwivedy.

Les chercheurs ont d’abord créé des aptamères d’ADN qui recherchent des marqueurs trouvés à la surface des cellules souches de la leucémie myéloïde aiguë. Ils voulaient cibler spécifiquement non seulement le cancer, mais aussi les cellules souches.

"L'une des choses importantes que nous avons montrées dans cette étude est que deux cibles valent mieux qu'une en termes de sélectivité", a déclaré Wang. "Il existe des conjugués anticorps-médicament connus pour les cancers du sang qui ciblent un marqueur, mais ce marqueur est également présent dans de nombreuses cellules saines. Il existe donc une grande toxicité avec les conjugués anticorps. Cependant, nous avons utilisé deux cibles : une combinaison que l'on trouve couramment dans les cellules cancéreuses de la leucémie et les cellules souches de la leucémie. Les deux ensemble donnent une cible très spécifique."

Les chercheurs ont ensuite combiné leurs aptamères avec la daunorubicine, un médicament qui combat la leucémie. Les aptamères chargés de médicament transportent le médicament jusqu'à leur cible et le libèrent une fois à l'intérieur de la cellule pour que le médicament prenne effet.

"Cela est particulièrement important pour des médicaments comme la daunorubicine, car le médicament lui-même ne peut pas facilement traverser la membrane cellulaire. Mais les aptamères peuvent les transporter", a déclaré Dwivedy.

Les chercheurs ont testé les aptamères libérant le médicament dans des cultures de cellules leucémiques et chez des souris vivantes atteintes de leucémie.

Après 72 heures, l'aptamère seul avait réduit les cellules cancéreuses en culture de 40 pour cent, démontrant la toxicité de l'aptamère pour le cancer, rapportent les chercheurs. Lorsque les aptamères transportaient le médicament contre la leucémie, les cellules étaient éliminées avec une dose 500 fois inférieure à la dose standard du médicament. Chez les souris atteintes de leucémie, l'administration du médicament via l'aptamère a donné une efficacité égale à une dose dix fois inférieure à la norme clinique et a montré que l'association de l'aptamère et du médicament est plus efficace que l'un ou l'autre seul.

"C'était passionnant pour nous car dans la recherche sur le cancer, ce que nous voyons in vitro n'est pas toujours ce que nous voyons dans le corps. Néanmoins, nous avons constaté une excellente survie et une réduction des tumeurs chez les souris traitées avec nos conjugués aptamère-médicament à un dixième de la dose thérapeutique et aucun effet hors cible", a déclaré Wang.

Les chercheurs ont déclaré qu'ils espéraient élargir leur gamme d'aptamères délivrant des médicaments en identifiant des combinaisons clés d'étiquettes pour d'autres cancers et en liant les aptamères à d'autres médicaments.

"Chaque cellule cancéreuse a une signature dans ses biomarqueurs de surface. Si nous pouvons trouver des marqueurs uniquement présents dans les cellules cancéreuses, nous pouvons également cibler d'autres cancers. De plus, d'après mon expérience, il est beaucoup plus facile de combiner un médicament avec des molécules d'ADN qu'avec des protéines, ce qui ouvre la possibilité à davantage de médicaments de se propager de cette façon", a déclaré Dwivedy.

Les National Institutes of Health et la National Science Foundation ont soutenu ce travail. Wang est affilié au Cancer Center de l'Illinois, à l'Institut Carl R. Woese de biologie génomique et au laboratoire de micro et nanotechnologie Holonyak de l'Université d'I.

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