DNA-aptameren voor medicijnafgifte bieden een dubbele werking tegen stamcellen van leukemie

DNA-aptameren voor medicijnafgifte bieden een dubbele werking tegen stamcellen van leukemie

DNA-aptameren die medicijndragend DNA bevatten, kunnen een twee-tweetje geven aan leukemie door zich nauwkeurig te richten op de ongrijpbare kankerstamcellen die kanker veroorzaken, rapporteren onderzoekers van de Urbana-Champaign van de Universiteit van Illinois.

De aptameren - korte, enkelstrengige stukjes DNA die moleculen kunnen maken als grotere antilichamen - leveren niet alleen kankermedicijnen af, maar zijn zelf giftig voor de kankerstamcellen, aldus de onderzoekers.

Onder leiding van Xing Wang, een U. of I. of I. hoogleraar bio-engineering en scheikunde, documenteerden de onderzoekers hun bevindingen in het tijdschriftGeavanceerde functionele materialen.

Dit werk toont een manier om de wortel van leukemie te doorgronden. Gerichte kankerbehandelingen hebben vaak problemen met de toxiciteit of effectiviteit. Onze aptameren gaan specifiek op zoek naar deze stamcellen en doden ze effectief. “

Xing Wang, U. van I. hoogleraar bio-engineering en scheikunde

Leukemie en andere vormen van bloedkanker zijn moeilijker te bestrijden dan kankers die gelokaliseerde tumoren veroorzaken, omdat de kankercellen door het lichaam circuleren en niet operatief kunnen worden verwijderd, zegt postdoctoraal onderzoeker Abhisek Dwivedy, eerste auteur van het artikel. Leukemie heeft een hoog terugvalpercentage vanwege het ontsnappen uit stamcellen. Hoewel ze een klein deel van de kankercellen uitmaken, kunnen leukemiestamcellen worden geëlimineerd door chemotherapie door zich terug te trekken in het beenmerg, omdat ze markers en eigenschappen delen, zei Dwivedy. De kankercellen kunnen soms jarenlang op de loer liggen en zich later vermenigvuldigen en migreren.

"Het is belangrijk dat we leukemie, lymfoom of andere vormen van bloedkanker daadwerkelijk aanpakken en elimineren, want zolang ze achterblijven, kunnen ze terugval en secundaire kankers veroorzaken," zei Dwivedy.

De onderzoekers creëerden eerst DNA-aptameren die zoeken naar markers die worden aangetroffen op het oppervlak van stamcellen voor acute myeloïde leukemie. Ze wilden zich niet alleen specifiek op de kanker richten, maar ook op de stamcellen.

“Een belangrijk ding dat we in dit onderzoek hebben laten zien, is dat twee doelen beter zijn dan één in termen van selectiviteit,” zei Wang. "Er zijn bekende antilichaam-geneesmiddelconjugaten voor bloedkanker die zich richten op een marker, maar die marker wordt ook in veel gezonde cellen aangetroffen. Er is dus veel toxiciteit met antilichaamconjugaten. We hebben echter twee doelen gebruikt: een combinatie die vaak wordt aangetroffen in leukemiekankercellen en leukemiestamcellen. De twee samen geven een heel specifiek doelwit."

Vervolgens combineerden de onderzoekers hun aptameren met het leukemiebestrijdende medicijn daunorubicine. De met medicijnen gevulde aptameren dragen het medicijn naar hun doel en laten het medicijn eenmaal in de cel vrij, zodat het medicijn effect heeft.

"Dit is vooral belangrijk voor medicijnen als daunorubicine, omdat het medicijn zelf niet gemakkelijk het celmembraan kan passeren, maar aptameren kunnen ze wel dragen," zei Dwivedy.

De onderzoekers testten de medicijnafleverende aptameren in leukemiecelculturen en in levende muizen met leukemie.

Na 72 uur had alleen al het aptameer de kankercellen in kweek met 40 procent verminderd, wat de toxiciteit van het aptameer voor de kanker aantoont, rapporteren de onderzoekers. Toen de aptameren het leukemiebestrijdende medicijn bij zich droegen, werden de cellen weggevaagd met een dosis die 500 keer kleiner was dan de standaarddosis van het medicijn. Bij muizen met leukemie gaf toediening van het medicijn via aptameer dezelfde effectiviteit bij een dosis die tien keer kleiner was dan de klinische standaard en toonde aan dat de een-tweetje van het aptameer en het medicijn effectiever is dan elk afzonderlijk.

"Dit was spannend voor ons omdat wat we in kankeronderzoek zien niet altijd hetzelfde is als wat we in het lichaam zien. Niettemin zagen we een uitstekende overleving en tumorreductie bij de muizen die werden behandeld met onze aptameer-geneesmiddelconjugaten op een tiende van de therapeutische dosis en geen off-target effecten, "zei Wang.

De onderzoekers zeiden dat ze hopen hun reeks medicijnafleverende aptameren uit te breiden door sleutelcombinaties van tags voor andere vormen van kanker te identificeren en de aptameren aan andere medicijnen te binden.

"Elke kankercel heeft een signatuur in de biomarkers aan het oppervlak. Als we markers kunnen vinden die uniek aanwezig zijn in kankercellen, kunnen we ons ook op andere vormen van kanker richten. Bovendien is het, naar mijn ervaring, veel gemakkelijker om een ​​medicijn te combineren met de DNA-moleculen dan eiwitten, dus het opent de mogelijkheden voor meer medicijnen om zich op deze manier te verspreiden", aldus Dwivedy.

De National Institutes of Health en de National Science Foundation ondersteunden dit werk. Wang is verbonden aan het Cancer Center in Illinois, het Carl R. Woese Institute for Genomic Biology en het Holonyak Micro and Nanotechnology Lab aan de U. of I.

Bronnen: