Legemiddelleverings-DNA-aptamerer gir dobbel virkning mot leukemi-stamceller

Legemiddelleverings-DNA-aptamerer gir dobbel virkning mot leukemi-stamceller

DNA-aptamerer som inneholder medikamentbærende DNA kan gi en to-to-punch til leukemi ved nøyaktig å målrette de unnvikende kreftstamcellene som utløser kreft, rapporterer forskere fra University of Illinois Urbana-Champaign.

Aptamerene - korte, enkeltstrengede DNA-biter som kan lage molekyler som større antistoffer - leverer ikke bare kreftmedisiner, men er i seg selv giftige for kreftstamcellene, sa forskerne.

Ledet av Xing Wang, en U. of I. of I. professor i bioingeniørvitenskap og kjemi, dokumenterte forskerne funnene sine i tidsskriftetAvanserte funksjonelle materialer.

Dette arbeidet viser en måte å komme til roten av leukemi. Målrettede kreftbehandlinger har ofte problemer med toksisitet eller effektivitet. Våre aptamere oppsøker spesifikt disse stamcellene og dreper dem effektivt. "

Xing Wang, U. of I. Professor i bioteknikk og kjemi

Leukemi og andre blodkreftformer er vanskeligere å målrette enn kreft som produserer lokaliserte svulster fordi kreftcellene sirkulerer i hele kroppen og ikke kan fjernes kirurgisk, sa postdoktor Abhisek Dwivedy, førsteforfatter av artikkelen. Leukemi har en høy tilbakefallsrate på grunn av rømming fra stamceller. Selv om de utgjør en liten brøkdel av kreftceller, kan leukemi-stamceller elimineres ved kjemoterapi ved å trekke seg tilbake i benmargen fordi de deler markører og egenskaper, sa Dwivedy. Kreftcellene kan noen ganger ligge på lur i årevis og senere formere seg og migrere.

"Det er viktig at leukemi, lymfom eller andre blodkreftformer som vi faktisk målretter mot og eliminerer disse stamcellene, fordi så lenge noen gjenstår, kan de forårsake tilbakefall og sekundære kreftformer," sa Dwivedy.

Forskerne opprettet først DNA-aptamerer som søker etter markører funnet på overflaten av stamceller fra akutt myeloide leukemi. De ønsket å spesifikt målrette ikke bare mot kreften, men også stamcellene.

"En stor ting vi viste i denne studien er at to mål er bedre enn ett når det gjelder selektivitet," sa Wang. "Det er kjente antistoff-legemiddelkonjugater for blodkreft som retter seg mot en markør, men den markøren finnes også i mange friske celler. Så det er mye toksisitet med antistoffkonjugater. Vi brukte imidlertid to mål: en kombinasjon som vanligvis finnes i leukemikreftceller og leukemistamceller. De to sammen gir et veldig spesifikt mål."

Forskerne kombinerte deretter aptamerene sine med det leukemibekjempende stoffet daunorubicin. De medikamentbelastede aptamerene bærer stoffet til målet og frigjør stoffet en gang inne i cellen for at stoffet skal tre i kraft.

"Dette er spesielt viktig for medisiner som daunorubicin fordi stoffet i seg selv ikke lett kan krysse cellemembranen. Men aptamerer kan bære dem," sa Dwivedy.

Forskerne testet de medikamentleverende aptamerene i leukemicellekulturer og i levende mus med leukemi.

Etter 72 timer hadde aptameren alene redusert kreftceller i kultur med 40 prosent, noe som demonstrerte aptamerens toksisitet for kreften, rapporterer forskerne. Da aptamerene bar det leukemibekjempende stoffet, ble cellene utslettet med en dose 500 ganger mindre enn standarddosen av stoffet. Hos mus med leukemi ga levering av medikamentet via aptamer lik effektivitet ved en dose som er ti ganger mindre enn den kliniske standarden, og viste at en-to-punchen til aptameren og medikamentet er mer effektivt enn begge alene.

"Dette var spennende for oss fordi i kreftforskning er det vi ser in vitro ikke alltid det vi ser i kroppen. Likevel så vi utmerket overlevelse og tumorreduksjon hos musene behandlet med våre aptamer-medikamentkonjugater med en tiendedel av den terapeutiske dosen og ingen effekter utenfor målet," sa Wang.

Forskerne sa at de håper å utvide pakken deres av medikamentleverende aptamerer ved å identifisere nøkkelkombinasjoner av tagger for andre kreftformer og binde aptamerene til andre medisiner.

"Hver kreftcelle har en signatur i sine overflatebiomarkører. Hvis vi kan finne markører som er unikt tilstede i kreftceller, kan vi også målrette mot andre kreftformer. Min erfaring er også mye lettere å kombinere et medikament med DNA-molekylene enn proteiner, så det åpner for mulighetene for at flere medikamenter kan spre seg på denne måten," sa Dwivedy.

National Institutes of Health og National Science Foundation støttet dette arbeidet. Wang er tilknyttet Cancer Center i Illinois, Carl R. Woese Institute for Genomic Biology og Holonyak Micro and Nanotechnology Lab ved U. of I.

Kilder: