Aptamery DNA dostarczające leki zapewniają podwójne działanie przeciwko komórkom macierzystym białaczki

Aptamery DNA dostarczające leki zapewniają podwójne działanie przeciwko komórkom macierzystym białaczki

Aptamery DNA zawierające DNA przenoszące lek mogą dać podwójne uderzenie w białaczkę, precyzyjnie celując w nieuchwytne nowotworowe komórki macierzyste, które sieją raka, twierdzą naukowcy z Uniwersytetu Illinois Urbana-Champaign.

Naukowcy twierdzą, że aptamery – krótkie, jednoniciowe fragmenty DNA, które mogą tworzyć cząsteczki przypominające większe przeciwciała – nie tylko dostarczają leki przeciwnowotworowe, ale same są toksyczne dla nowotworowych komórek macierzystych.

Naukowcy pod kierunkiem Xing Wanga, profesora bioinżynierii i chemii na Uniwersytecie I. I., udokumentowali swoje odkrycia w czasopiśmieZaawansowane materiały funkcjonalne.

Ta praca pokazuje sposób dotarcia do źródła białaczki. Ukierunkowane leczenie raka często wiąże się z problemami związanymi z toksycznością i skutecznością. Nasze aptamery w szczególności wyszukują te komórki macierzyste i skutecznie je zabijają. „

Xing Wang, U. of I. Profesor bioinżynierii i chemii

Białaczkę i inne nowotwory krwi trudniej jest wyleczyć niż nowotwory wywołujące guzy zlokalizowane, ponieważ komórki nowotworowe krążą po całym organizmie i nie można ich usunąć chirurgicznie, powiedział doktor habilitowany Abhisek Dwivedy, pierwszy autor artykułu. Białaczka ma wysoki wskaźnik nawrotów ze względu na ucieczkę z komórek macierzystych. Chociaż stanowią niewielką część komórek nowotworowych, komórki macierzyste białaczki można wyeliminować za pomocą chemioterapii poprzez wycofanie się do szpiku kostnego, ponieważ mają te same markery i właściwości, powiedział Dwivedy. Komórki nowotworowe mogą czasami czaić się latami, a później rozmnażać się i migrować.

„Ważne jest, aby białaczka, chłoniak i inne nowotwory krwi, na które faktycznie wpływamy, i eliminowały te komórki macierzyste, ponieważ dopóki jakiekolwiek pozostają, mogą powodować nawroty i wtórne nowotwory” – powiedziała Dwivedy.

Naukowcy najpierw stworzyli aptamery DNA, które wyszukują markery znajdujące się na powierzchni komórek macierzystych ostrej białaczki szpikowej. Chcieli skupić się nie tylko na nowotworze, ale także na komórkach macierzystych.

„Ważną rzeczą, którą pokazaliśmy w tym badaniu, jest to, że dwa cele są lepsze niż jeden pod względem selektywności” – powiedział Wang. „Istnieją znane koniugaty przeciwciało-lek stosowane w nowotworach krwi, których celem jest marker, ale marker ten występuje również w wielu zdrowych komórkach. Zatem koniugaty przeciwciała są bardzo toksyczne. Jednakże zastosowaliśmy dwa cele: kombinację powszechnie występującą w komórkach nowotworowych białaczki i komórkach macierzystych białaczki. Obydwa razem dają bardzo specyficzny cel”.

Następnie badacze połączyli swoje aptamery z daunorubicyną, lekiem zwalczającym białaczkę. Aptamery naładowane lekiem przenoszą lek do celu i uwalniają go po wejściu do komórki, aby lek zaczął działać.

„Jest to szczególnie ważne w przypadku leków takich jak daunorubicyna, ponieważ sam lek nie może łatwo przejść przez błonę komórkową. Jednak aptamery mogą je przenosić” – powiedział Dwivedy.

Naukowcy przetestowali aptamery dostarczające leki w hodowlach komórek białaczkowych i na żywych myszach chorych na białaczkę.

Naukowcy podają, że po 72 godzinach sam aptamer zredukował liczbę komórek nowotworowych w hodowli o 40 procent, co świadczy o toksyczności aptameru wobec nowotworu. Gdy aptamery zawierały lek zwalczający białaczkę, komórki wymazano dawką 500 razy mniejszą niż standardowa dawka leku. U myszy chorych na białaczkę podanie leku przez aptamer zapewniło taką samą skuteczność w dawce dziesięciokrotnie mniejszej niż standard kliniczny i wykazało, że połączenie aptameru i leku jest skuteczniejsze niż każdy z nich osobno.

„Było to dla nas ekscytujące, ponieważ w badaniach nad rakiem to, co widzimy in vitro, nie zawsze jest tym, co widzimy w organizmie. Niemniej jednak zaobserwowaliśmy doskonałe przeżycie i redukcję nowotworu u myszy leczonych naszymi koniugatami aptamer-lek w dawce wynoszącej jedną dziesiątą dawki terapeutycznej i nie zaobserwowano żadnych niepożądanych efektów” – powiedział Wang.

Naukowcy stwierdzili, że mają nadzieję rozszerzyć swój zestaw aptamerów dostarczających leki, identyfikując kluczowe kombinacje znaczników dla innych nowotworów i wiążąc aptamery z innymi lekami.

„Każda komórka nowotworowa ma swoją sygnaturę w postaci biomarkerów powierzchniowych. Jeśli uda nam się znaleźć markery występujące wyłącznie w komórkach nowotworowych, możemy wycelować także w inne nowotwory. Z mojego doświadczenia wynika też, że o wiele łatwiej jest połączyć lek z cząsteczkami DNA niż z białkami, więc otwiera to możliwości rozprzestrzeniania się w ten sposób większej liczby leków” – stwierdziła Dwivedy.

Narodowe Instytuty Zdrowia i Narodowa Fundacja Nauki wsparły tę pracę. Wang jest powiązany z Cancer Center w Illinois, Instytutem Biologii Genomicznej Carla R. Woese oraz Laboratorium Mikro i Nanotechnologii Holonyak na Uniwersytecie I.

Źródła: