Aptameri DNA za dostavo zdravil zagotavljajo dvojno delovanje proti matičnim celicam levkemije

Aptameri DNA za dostavo zdravil zagotavljajo dvojno delovanje proti matičnim celicam levkemije

Aptamerji DNK, ki vsebujejo DNK, ki prenaša zdravila, lahko levkemiji povzročijo dva ali dva udarca z natančnim ciljanjem na izmuzljive matične celice raka, ki seje raka, poročajo raziskovalci z Univerze Illinois Urbana-Champaign.

Aptamerji – kratki, enoverižni delčki DNK, ki lahko tvorijo molekule, kot so večja protitelesa – ne samo, da dovajajo zdravila proti raku, ampak so tudi sami strupeni za matične celice raka, so povedali raziskovalci.

Raziskovalci so pod vodstvom Xing Wanga, profesorja bioinženiringa in kemije na univerzi I. of I., svoje ugotovitve dokumentirali v revijiNapredni funkcionalni materiali.

To delo prikazuje način, kako priti do korena levkemije. Ciljno usmerjeno zdravljenje raka ima pogosto težave s toksičnostjo ali učinkovitostjo. Naši aptamerji posebej iščejo te izvorne celice in jih učinkovito uničijo. “

Xing Wang, U. of I. Profesor bioinženiringa in kemije

Levkemijo in druge krvne rake je težje ciljati kot rake, ki proizvajajo lokalizirane tumorje, ker rakave celice krožijo po telesu in jih ni mogoče kirurško odstraniti, je dejal podoktorski raziskovalec Abhisek Dwivedy, prvi avtor prispevka. Levkemija ima visoko stopnjo ponovitve zaradi pobega matičnih celic. Čeprav sestavljajo majhen delež rakavih celic, je matične celice levkemije mogoče odstraniti s kemoterapijo tako, da se umaknejo v kostni mozeg, ker imajo skupne označevalce in lastnosti, je dejal Dwivedy. Rakaste celice se včasih lahko skrivajo več let in se kasneje razmnožujejo in migrirajo.

"Pomembno je, da levkemijo, limfom ali druge krvne rake, ki jih dejansko ciljamo in odstranimo te izvorne celice, kajti dokler ostanejo, lahko povzročijo ponovitev in sekundarne rake," je dejal Dwivedy.

Raziskovalci so najprej ustvarili DNA aptamerje, ki iščejo markerje, najdene na površini matičnih celic akutne mieloične levkemije. Želeli so ciljati ne samo na raka, ampak tudi na izvorne celice.

"Ena velika stvar, ki smo jo pokazali v tej študiji, je, da sta dve tarči boljši od ene v smislu selektivnosti," je dejal Wang. "Obstajajo znani konjugati protitelesa in zdravila za raka krvi, ki ciljajo na marker, vendar je ta marker tudi v mnogih zdravih celicah. Torej obstaja veliko toksičnosti konjugatov protiteles. Vendar smo uporabili dve tarči: kombinacijo, ki jo običajno najdemo v rakavih celicah levkemije in izvornih celicah levkemije. Oba skupaj dajeta zelo specifično tarčo."

Raziskovalci so nato združili svoje aptamerje z zdravilom za boj proti levkemiji daunorubicin. Aptamerji, polnjeni z zdravilom, prenašajo zdravilo do svoje tarče in sprostijo zdravilo, ko pride v celico, da zdravilo začne učinkovati.

"To je še posebej pomembno za zdravila, kot je daunorubicin, ker samo zdravilo ne more zlahka prečkati celične membrane. Toda aptamerji jih lahko prenašajo," je dejal Dwivedy.

Raziskovalci so testirali aptamerje za dostavo zdravil v celičnih kulturah levkemije in pri živih miših z levkemijo.

Po 72 urah je sam aptamer zmanjšal število rakavih celic v kulturi za 40 odstotkov, kar dokazuje toksičnost aptamerja za raka, poročajo raziskovalci. Ko so aptamerji nosili zdravilo za boj proti levkemiji, so bile celice uničene z odmerkom, ki je bil 500-krat manjši od standardnega odmerka zdravila. Pri miših z levkemijo je dajanje zdravila prek aptamerja dalo enako učinkovitost pri odmerku, desetkrat manjšem od kliničnega standarda, in pokazalo, da je en ali dva udarca aptamerja in zdravila učinkovitejša kot posamezno.

"To je bilo za nas vznemirljivo, ker pri raziskavah raka tisto, kar vidimo in vitro, ni vedno tisto, kar vidimo v telesu. Kljub temu smo opazili odlično preživetje in zmanjšanje tumorja pri miših, zdravljenih z našimi konjugati aptamer-zdravilo v desetini terapevtskega odmerka in brez stranskih učinkov," je dejal Wang.

Raziskovalci so povedali, da upajo, da bodo razširili svojo zbirko aptamerjev za dostavo zdravil z identifikacijo ključnih kombinacij oznak za druge vrste raka in vezavo aptamerjev na druga zdravila.

"Vsaka rakava celica ima podpis v svojih površinskih biomarkerjih. Če lahko najdemo markerje, ki so edinstveno prisotni v rakavih celicah, lahko ciljamo tudi na druge vrste raka. Poleg tega je po mojih izkušnjah veliko lažje kombinirati zdravilo z molekulami DNK kot beljakovinami, tako da odpira možnosti za več zdravil, ki se širijo na ta način," je dejal Dwivedy.

Nacionalni inštituti za zdravje in Nacionalna znanstvena fundacija sta podprla to delo. Wang je povezan s Centrom za raka v Illinoisu, Inštitutom Carla R. Woeseja za genomsko biologijo in Laboratorijem za mikro in nanotehnologijo Holonyak na Univerzi I.

Viri: