Läkemedelslevererande DNA-aptamerer ger dubbelverkan mot leukemi-stamceller

Läkemedelslevererande DNA-aptamerer ger dubbelverkan mot leukemi-stamceller

DNA-aptamerer som innehåller läkemedelsbärande DNA kan ge en två-två-stöt till leukemi genom att exakt rikta in sig på de svårfångade cancerstamcellerna som ger cancer, rapporterar forskare från University of Illinois Urbana-Champaign.

Aptamererna - korta, enkelsträngade DNA-bitar som kan göra molekyler som större antikroppar - levererar inte bara cancerläkemedel utan är själva giftiga för cancerstamcellerna, sa forskarna.

Ledda av Xing Wang, en U. of I. of I. professor i bioteknik och kemi, dokumenterade forskarna sina resultat i tidskriftenAvancerade funktionella material.

Detta arbete visar ett sätt att komma till roten av leukemi. Riktade cancerbehandlingar har ofta problem med toxicitet eller effektivitet. Våra aptamerer söker specifikt upp dessa stamceller och dödar dem effektivt. "

Xing Wang, U. of I. Professor i bioteknik och kemi

Leukemi och andra blodcancer är svårare att rikta in sig på än cancer som producerar lokaliserade tumörer eftersom cancercellerna cirkulerar i hela kroppen och inte kan avlägsnas kirurgiskt, säger postdoktorn Abhisek Dwivedy, första författare till uppsatsen. Leukemi har en hög återfallsfrekvens på grund av dess flykt från stamceller. Även om de utgör en liten del av cancerceller, kan leukemi stamceller elimineras genom kemoterapi genom att dra sig tillbaka in i benmärgen eftersom de delar markörer och egenskaper, sa Dwivedy. Cancercellerna kan ibland ligga på lur i åratal och senare föröka sig och migrera.

"Det är viktigt att leukemi, lymfom eller andra cancerformer i blodet som vi faktiskt riktar in oss på och eliminerar dessa stamceller, för så länge som några finns kvar kan de orsaka återfall och sekundära cancerformer," sa Dwivedy.

Forskarna skapade först DNA-aptamerer som söker efter markörer som finns på ytan av stamceller från akut myeloid leukemi. De ville specifikt inrikta sig på inte bara cancern utan även stamcellerna.

"En stor sak som vi visade i den här studien är att två mål är bättre än ett när det gäller selektivitet," sa Wang. "Det finns kända antikropps-läkemedelskonjugat för blodcancer som riktar sig mot en markör, men den markören finns också i många friska celler. Så det finns en hel del toxicitet med antikroppskonjugat. Däremot använde vi två mål: en kombination som vanligtvis finns i leukemicancerceller och leukemistamceller. De två tillsammans ger ett mycket specifikt mål."

Forskarna kombinerade sedan sina aptamerer med det leukemibekämpande läkemedlet daunorubicin. De läkemedelsladdade aptamererna bär läkemedlet till sitt mål och släpper läkemedlet en gång in i cellen för att läkemedlet ska få effekt.

"Detta är särskilt viktigt för läkemedel som daunorubicin eftersom läkemedlet i sig inte lätt kan passera cellmembranet. Men aptamerer kan bära dem," sa Dwivedy.

Forskarna testade de läkemedelslevererande aptamererna i leukemicellkulturer och i levande möss med leukemi.

Efter 72 timmar hade enbart aptameren minskat cancercellerna i kulturen med 40 procent, vilket visar aptamerens toxicitet för cancern, rapporterar forskarna. När aptamererna bar på det leukemibekämpande läkemedlet, utplånades cellerna med en dos som var 500 gånger mindre än standarddosen av läkemedlet. Hos möss med leukemi gav tillförseln av läkemedlet via aptamer lika effektivitet vid en dos som var tio gånger mindre än den kliniska standarden och visade att aptamerens en-två-stötning och läkemedlet är effektivare än var för sig.

"Detta var spännande för oss eftersom det vi ser in vitro i cancerforskningen inte alltid är det vi ser i kroppen. Ändå såg vi utmärkt överlevnad och tumörminskning hos mössen som behandlades med våra aptamer-läkemedelskonjugat med en tiondel av den terapeutiska dosen och inga effekter utanför målet", säger Wang.

Forskarna sa att de hoppas kunna utöka sin serie av läkemedelslevererande aptamerer genom att identifiera nyckelkombinationer av taggar för andra cancerformer och binda aptamererna till andra läkemedel.

"Varje cancercell har en signatur i sina biomarkörer på ytan. Om vi ​​kan hitta markörer som är unikt närvarande i cancerceller kan vi rikta in oss på andra cancerformer också. Enligt min erfarenhet är det också mycket lättare att kombinera ett läkemedel med DNA-molekylerna än proteiner, så det öppnar upp möjligheterna för fler läkemedel att spridas på detta sätt", säger Dwivedy.

National Institutes of Health och National Science Foundation stödde detta arbete. Wang är knuten till Cancer Center i Illinois, Carl R. Woese Institute for Genomic Biology och Holonyak Micro and Nanotechnology Lab vid U. of I.

Källor: