IL-12-Targeting könnte Wege für die Behandlungen von New Alzheimer eröffnen

Forscher aus Charité-Universitätsmedizin Berlin und das Max-Delbrück-Zentrum haben den genauen Mechanismus detailliert detailliert, durch den das entzündliche Signalmolekül IL-12 zur Alzheimer-Krankheit beiträgt. Die Studie wurde in der Zeitschrift „Nature Altern“ veröffentlicht.

Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, dienen normalerweise als fleißige Erziehungsberechtigte. Sie eliminieren Eindringlinge wie Mikroben und beseitigen Zellträger – einschließlich der für die Alzheimer -Krankheit typischen Plaques. Mit zunehmendem Alter unseres Gehirns ändert sich jedoch auch Mikroglia. Während einige weiterhin effektiv funktionieren, verlieren andere allmählich ihre Schutzrolle und beginnen, kleine Mengen an entzündlichen Boten zu sekretieren.

Ein solcher Bote ist Interleukin-12 (IL-12). Through meticulous analyses, research teams led by Professor Frank Heppner, Director of the Department of Neuropathology at Charité – Universitätsmedizin Berlin, and Professor Nikolaus Rajewsky, Director of the Berlin Institute for Medical Systems Biology at the Max Delbrück Center (MDC-BIMSB), along with additional partners, have identified how IL-12 might trigger and accelerate Alzheimer’s Demenz. Ihre Studie, die in „Natural Altern“ veröffentlicht wurde, könnte den Weg für neue Kombinationstherapien ebnen.

Über Jahrzehnte konzentrierte sich Alzheimers Forschung fast ausschließlich auf Amyloid-Beta- und Tau-Ablagerungen, während Entzündungen als Nebeneffekt angesehen wurden. Erst kürzlich haben wir angefangen zu erkennen, dass entzündliche Prozesse ein Haupttreiber für das Fortschreiten der Krankheiten sein können. „

Professor Frank Heppner, Direktor der Abteilung für Neuropathologie bei Charité – Universitätsmedizin Berlin

Im Jahr 2012 berichtete Heppners Labor in der Naturmedizin, dass die Blockierung von IL-12 und IL-23 die Alzheimer-verwandten Gehirnveränderungen bei Mäusen signifikant verringerte. „Aber wir konnten den zugrunde liegenden Mechanismus mit Standardtechniken nicht entwirren“, erklärt Heppner. Er argumentierte, dass einzelne Zellanalysen möglicherweise entschlossenere Hinweise liefern, und bat Rajewsky, zusammenzuarbeiten.

Klebrige und verwickelte Gehirnzellen

Während des gesamten Lebens beziehen sich Zellen auf ihre genetischen Anweisungen, um auf externe Reize zu reagieren. Forscher verwenden Einzelzellanalysen, um diesen Prozess zu beobachten, und rekonstruieren, welche Gene in Tausenden einzelner Zellen gleichzeitig in Proteine ​​übersetzt werden. Diese Analysen erzeugen massive Datensätze, die nun mit Hilfe künstlicher Intelligenz und maschinelles Lernen analysiert werden können. Eine große Herausforderung bei der Verwendung von Einzelzell -Sequenzierungstechnologie besteht jedoch darin, einzelne Zellen aus einer Gewebeprobe zu isolieren, ohne sie zu beschädigen oder unbeabsichtigte Veränderungen zu verursachen. „Im alternden Maushirn – insbesondere solche mit Alzheimer -Plaques – sind die Zellen so zusammengeklebt und verwickelt, dass es nahezu unmöglich ist, sie sauber zu trennen“, erklärt Rajewsky.

Sein Team hat mehrere Jahre lang eine Problemumgehung perfektioniert. Anstatt ganze Zellen zu isolieren, extrahieren sie Zellkerne aus Gehirngewebe und analysieren die in jeder Zelle vorhandene RNA. Durch Querverweis mit öffentlich verfügbaren Daten wie dem Allen Brain Atlas können sie sicherstellen, dass ihre Methode einen repräsentativen Schnappschuss aller Zellpopulationen bietet. Für die vorliegende Studie sequenzierten sie RNA von über 80.000 Zellkern und entwickelten spezielle Workflows, um die Daten zu verarbeiten. Sie rekonstruierten auch die Kommunikation zwischen Zellen. „Unsere Teams saßen wiederholt zusammen, um zu versuchen, diese hochkomplexen Daten zu interpretieren“, sagt Rajewsky. „Diese mühsame frühe Optimierung war entscheidend – ohne sie hätten wir diese Verbindungen nicht erkennen können.“

Wie IL-12 das Gehirn des Alzheimers beschädigt

IL-12, das zuvor hauptsächlich für seine Rolle bei Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis bekannt ist, scheint eine entscheidende Rolle bei der Alzheimer-Progression zu spielen. Es schädigt zwei wichtige Hirnzelltypen: reife Oligodendrozyten, die normalerweise Myelin produzieren – die Fettisolierschicht um Nervenfasern, die für die schnelle Signalübertragung essentiell sind; und Interneuronen, die besonders wichtig für Kognition und Gedächtnis sind. IL-12-Bindung an Interneurone lässt sie sterben. Ein Teufelskreis beginnt: Da mehr Mikroglia IL-12 produzieren, erhalten mehr Gehirnzellen Schäden. In der Zwischenzeit werden die verbleibenden funktionellen Mikroglia durch die Aufgabe, die zusätzlichen zellulären Trümmer zu klären, überlastet und somit nicht die Alzheimer -Plaques entfernen.

Um diesen Mechanismus zu überprüfen, testeten die Forscher ihn in Mäusen und im menschlichen Gewebe. Als Heppners Team IL-12 in Zellkulturen und Mausmodellen blockierte, konnten sie Krankheitsveränderungen einstammeln. Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Maushirngewebe, die am Max-Planck-Institut für multidisziplinäre Wissenschaften in Göttingen aufgenommen wurden, zeigte auch, wie sich die Myelinstruktur und die Nervenfaserdichte veränderten, je nachdem, ob sich der IL-12-Signalweg vorhanden oder fehlte. Massenspektrometrische Analysen (Lipidomik) an der Universität Zürich bestätigten die veränderte Zusammensetzung der fettreichen Isolierschicht. Die Studie über Autopsiegewebe aus Alzheimer-Patienten lieferte eine weitere Bestätigung der Ergebnisse-je fortschrittlicher die Krankheit, desto mehr IL-12 war im Gewebe vorhanden. Zellkulturen mit menschlichen Oligodendrozyten waren auch äußerst empfindlich gegenüber IL-12.

Potenzielle Kombinationstherapie

„Wir haben jetzt ein sehr detailliertes Bild von diesem Mechanismus, wobei Einzelzellentechnologien als entscheidender Katalysator dienen. Die einzige verbleibende Frage ist, welche Zelltyp IL-12 zuerst beeinflusst-Oligodendrozyten, Interneuronen oder beide gleichzeitig“, sagt hEppner, die auch in Neuroimmunology in der Neuroimmunologie (DEUTSGENSCHEN ZENTENSCHEN ZENTENSCHEN (DEUTENGENSCHEN) (DEUTSCHEN ZENTENSCHEN (BEZENDEN).

Die Studie hat unmittelbare Auswirkungen, da bereits Medikamente auf dem Markt sind, die IL-12 blockieren. Die Forscher hoffen, dass Kliniker auf ihren Ergebnissen aufbauen und klinische Studien einleiten. „Wenn sich diese Medikamente als wirksam erweisen, wären sie ein Neupfeil im Köcher. Alzheimer hat nicht nur eine Ursache. Eine Achse der Krankheit wird auch vom Immunsystem kontrolliert, zumindest bei einigen Patienten. Die Verlangsamung der Neurodegeneration erfordert eine Kombinationstherapie“, betont Heppner. Ein solcher Ansatz könnte früh im Krankheitsprozess beginnen, da IL-12 in Blut oder Cerebrospinalflüssigkeit gemessen werden kann, fügt er hinzu.

In der Zwischenzeit untersuchen die Teams von Charité und im Max Delbrück Center eine neue Hypothese: Könnte Mikroplastik in der Gehirnmikroglia zur Herstellung von IL-12 fahren? „Mikroglia kann Schwierigkeiten haben, mikroplastisch zu verarbeiten und entzündliche Reaktionen auszulösen“, schlägt Rajewsky vor. „Dies könnte einen Zusammenhang zwischen Umweltfaktoren und weit verbreiteten Krankheiten ergeben.“ Während beide Teams es unbewiesen sind, halten es es für eine überzeugende und wichtige Forschungsrichtung.

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