Störungen des zirkadianen Rhythmus – also der Art und Weise, wie sich unser Körper als Reaktion auf den 24-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus verändert – werden mit vielen verschiedenen Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang zwischen beiden ist bislang kaum erforscht, obwohl Schichtarbeiter und andere Personen mit unregelmäßigen Arbeitszeiten diese Störungen regelmäßig erleben. Eine neue Entdeckung von Scripps Research hilft jedoch dabei, die Frage zu beantworten, was hinter dieser Korrelation stecken könnte.
Der überraschende Zusammenhang zwischen zirkadianer Störung und Krebs könnte mit der Temperatur zusammenhängenSpielen
Videonachweis: Scripps Research
Die am 28. September 2022 in Science Advances veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass chronische zirkadiane Störungen das Lungenkrebswachstum in Tiermodellen deutlich steigerten. Durch die Identifizierung der beteiligten Gene erhellen die Forscher den mysteriösen Zusammenhang zwischen unserem Schlafverhalten und Krankheiten, der bei der Entwicklung gezielterer Krebsbehandlungen bis hin zur besseren Überwachung von Hochrisikogruppen hilfreich sein könnte.
Es gab schon immer viele Hinweise darauf, dass Schichtarbeiter und andere Menschen mit Schlafstörungen häufiger an Krebs erkranken, und unser Ziel für diese Studie war es herauszufinden, warum das so ist.“
Katja Lamia, PhD, leitende Autorin, außerordentliche Professorin, Abteilung für Molekulare Medizin, Scripps Research Institute
Um diese Frage zu beantworten, verwendeten die Wissenschaftler ein Mausmodell mit exprimiertem KRAS – dem am häufigsten mutierten Gen bei Lungenkrebs. Die Hälfte der Mäuse wurde in einem „normalen“ Lichtzyklus gehalten, also 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit. Die andere Hälfte war in einem Lichtzyklus untergebracht, der dem von Schichtarbeitern ähneln sollte, wobei die Lichtstunden alle zwei oder drei Tage um acht Stunden früher verschoben wurden.
Die Ergebnisse stimmten mit der ursprünglichen Annahme der Forscher überein: Mäuse, die den unregelmäßigen, sich verändernden Lichtmustern ausgesetzt waren, hatten eine um 68 % erhöhte Tumorlast.
Doch als sie mithilfe der RNA-Sequenzierung die verschiedenen am Krebswachstum beteiligten Gene bestimmten, waren sie überrascht, dass eine Ansammlung in der Proteinfamilie des Hitzeschockfaktors 1 (HSF1) die Hauptursache war.
„Dies ist nicht der Mechanismus, den wir hier erwartet hatten. Es wurde gezeigt, dass HSF1 die Tumorbildungsrate in mehreren verschiedenen Krebsmodellen erhöht, aber es wurde noch nie zuvor mit einer Störung des Tagesrhythmus in Verbindung gebracht“, sagt Lamia.
HSF1-Gene sind dafür verantwortlich, dass Proteine auch dann noch korrekt hergestellt werden, wenn eine Zelle extremem Stress ausgesetzt ist – in diesem Fall wenn sie Temperaturschwankungen erfährt. Das Team vermutet, dass die HSF1-Aktivität als Reaktion auf zirkadiane Störungen zunimmt, weil Veränderungen in unseren Schlafzyklen den täglichen Rhythmus unserer Körpertemperatur stören.
„Normalerweise ändert sich unsere Körpertemperatur um ein oder zwei Grad, während wir schlafen. Wenn Schichtarbeiter diesen normalen Abfall nicht erleben, könnte dies die normale Funktionsweise des HSF1-Signalwegs beeinträchtigen – und letztendlich zu einer weiteren Dysregulation im Körper führen.“ “, fügt Lamia hinzu. Sie glaubt, dass Krebszellen den HSF1-Weg zu ihrem eigenen Vorteil ausnutzen und mutierte, fehlgefaltete Proteine erzeugen könnten, sagt jedoch, dass in diesem Bereich weitere Forschung erforderlich sei.
Diese Erkenntnisse prägen nicht nur unser Verständnis darüber, wie sich zirkadiane Rhythmen auf Krebs auswirken, sondern bieten möglicherweise auch eine präventive Möglichkeit, gefährdetere Gruppen zu schützen. Durch die nicht-invasive Überwachung der Körpertemperatur könnte es möglich sein, die Arbeitszeiten von Schichtarbeitern zu optimieren und sogar diese Art von Dysregulation, die zu Krebs führen kann, zu stoppen.
Mit diesen Erkenntnissen prüfen die Wissenschaftler nun, ob die HSF1-Signalübertragung zur Erhöhung der Tumorlast erforderlich ist und nicht nur eine Korrelation darstellt.
„Da wir nun wissen, dass es einen molekularen Zusammenhang zwischen HSF1, zirkadianen Störungen und Tumorwachstum gibt, ist es unsere Aufgabe, herauszufinden, wie sie alle zusammenhängen“, sagt Lamia.
Quelle:
Referenz:
Pariollaud, M., et al. (2022) Zirkadiane Störungen verstärken die HSF1-Signalübertragung und Tumorentstehung bei Kras-bedingtem Lungenkrebs. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abo1123.
