In einer bahnbrechenden neuen Studie haben Wissenschaftler die Mechanismen der Blut-Tumor-Schranke aufgedeckt, eines der größten Hindernisse für die Verbesserung der Behandlungseffizienz und die Verhinderung der Rückkehr von Krebszellen. Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Xi Huang, leitender Wissenschaftler im Programm für Entwicklungs- und Stammzellbiologie am Krankenhaus für kranke Kinder (SickKids), legt den Grundstein für eine effektivere Behandlung des Medulloblastoms, des häufigsten bösartigen pädiatrischen Gehirntumors.
„Trotz jahrzehntelanger Forschung zu Hirntumoren sind die Mechanismen, die die Bildung und Funktion der Blut-Tumor-Schranke steuern, noch immer kaum verstanden“, sagt Huang, der auch leitender Forscher am Arthur and Sonia Labatt Brain Tumor Research Center und in Kanada ist Forschungslehrstuhl für Krebsbiophysik. „Unsere Entdeckungen stellen einen Durchbruch im Verständnis dar, wie sich die Blut-Tumor-Schranke bildet und funktioniert.“
In einem heute in Neuron veröffentlichten Artikel identifiziert das Forschungsteam einen Weg, um die Auswirkungen der Blut-Tumor-Schranke auf die Medulloblastom-Behandlung zu verringern.
„Unsere Forschung zeigt einen Weg auf, um die Blut-Tumor-Schranke zu überwinden und verheerende Hirntumore bei Kindern effektiver zu behandeln.“
Neuinterpretation der Blut-Tumor-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke steuert, inwieweit Moleküle aus unserem Blut in das Gewebe unseres Gehirns gelangen – mit dem biologischen Zweck, zu verhindern, dass Schadstoffe ins Gehirn gelangen. Dieser Prozess verhindert jedoch auch, dass mehr als 95 Prozent der niedermolekularen Medikamente in das Gehirn gelangen, was die Behandlung von Gehirnerkrankungen sehr schwierig macht.
Die Barriere wird zum Teil von spezialisierten Zellen gebildet, die die Blutgefäße im Zentralnervensystem, die so genannten Astrozyten, auskleiden.
Forscher haben lange angenommen, dass diese Astrozyten auch die Blut-Tumor-Schranke bilden, die eine ähnliche Barriere um Gehirntumorzellen bildet, um eine wirksame Verabreichung einer Chemotherapie zu verhindern. Huang und sein Team haben nun herausgefunden, dass die Blut-Tumor-Schranke beim Medulloblastom eine grundlegend neue Struktur ist, die von den Tumorzellen selbst aufgebaut wird.
Behandlungsbarrieren überwinden
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Huangs Team unter der Leitung der Co-Erstautoren Xin Chen, Ali Momin und Siyi Wanggou von SickKids fand heraus, dass Medulloblastom-Tumorzellen auf den Ionenkanal „Piezo2“ angewiesen sind, ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der zellulären Signalübertragung spielt, um bei der Blutbildung zu helfen – Tumorbarriere. Durch die genetische Stummschaltung von Piezo2 in Mäusen waren Medulloblastom-Tumorzellen nicht in der Lage, die Blut-Tumor-Schranke zu bilden. Ohne diese Barriere war Etoposid, ein gängiges Chemotherapeutikum, besser in der Lage, die Blut-Tumor-Schranke zu überwinden und die Medulloblastom-Tumorzellen zu behandeln.
Neben der Verbesserung der Chemotherapie fanden die Forscher auch heraus, dass Medulloblastom-Tumorzellen nach dem Silencing von Piezo2 deutlich empfindlicher auf Etoposid reagieren.
Zwei Haupthindernisse bei der Behandlung von Hirntumoren sind die Blut-Tumor-Schranke und eine einzigartige Population von Tumorzellen, die an sich unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie sind. Wir haben festgestellt, dass das Ausschalten von Piezo2 beide Hindernisse beseitigt, die Therapieversagen bei Patienten zugrunde liegen können.“
Dr. Xi Huang, Leitender Wissenschaftler, Programm für Entwicklungs- und Stammzellbiologie, Krankenhaus für kranke Kinder
„Diese Forschung kann nicht nur potenzielle neue Wege zur Bereitstellung wirksamer Therapien für pädiatrischen Hirntumor aufzeigen, sondern auch zu einer erneuten Untersuchung der Blut-Tumor-Schranke bei anderen primären und metastasierenden Hirntumoren anregen.“
Huang initiierte dieses Projekt vor sieben Jahren in seinem Labor bei SickKids, mit weiteren bemerkenswerten Erkenntnissen, darunter, wie Gehirntumorzellen zwangsaktivierte Ionenkanäle entführen, um die Versteifung und das Wachstum des Tumors zu fördern.
Quelle:
Das Krankenhaus für kranke Kinder
Referenz:
Chen, X., et al. (2022) Mechanosensitive Hirntumorzellen bauen eine Blut-Tumor-Barriere auf, um die Chemosensitivität zu maskieren. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.007.
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