Neuer Ansatz zur Verabreichung von Medikamenten über die Blut-Hirn-Schranke zur Behandlung von Hirntumoren
Forscher haben an Mäusen einen neuen Ansatz zur Abgabe von Medikamenten über die Blut-Hirn-Schranke demonstriert, um Tumore zu behandeln, die aggressiven, tödlichen Hirntumor verursachen.
In einer neuen Studie zeigen die Forscher, wie ein modifiziertes Peptid in Mäusen einem Krebsmedikament hilft, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, die bekanntermaßen extrem schwer zu durchdringen ist und somit die Behandlung von Hirntumoren massiv behindert. Die Studie wurde vor der Dezember-Ausgabe des Journal of Controlled Release online veröffentlicht.
„Wir waren nicht nur in der Lage, ein Medikament in das Gehirn zu bringen, sondern es auch in einer Konzentration abzugeben, die in der Lage sein sollte, Tumorzellen abzutöten“, sagte Sean Lawler, Studienautor und außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin an der Brown University lab erforscht therapeutische Ansätze zur Behandlung von Hirntumoren.
Bösartige Hirntumoren gehören zu den tödlichsten Krebsarten und sind am schwierigsten zu behandeln. Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor -; Es ist sehr aggressiv und die meisten Patienten leben nur etwa 15 Monate nach der Diagnose. Trotz der schlechten Prognose, sagte Lawler, habe es in den letzten 20 Jahren frustrierend wenig Fortschritte bei der Behandlung des Glioblastoms und der Verbesserung der Überlebenschancen gegeben.
Wir glauben, dass dies ein bedeutender Befund ist, der letztendlich neue Ansätze zur Behandlung von Menschen mit einigen der schwersten Hirntumordiagnosen aufzeigen könnte.“
Sean Lawler, Studienautor und außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin an der Brown University
Eine der Herausforderungen bei der Behandlung von Hirntumoren, sagte Lawler, besteht darin, therapeutische Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke zu bekommen, ein Netzwerk aus Blutgefäßen und Gewebe, das aus eng beieinander liegenden Zellen besteht, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützen. Bei Krebsmedikamenten macht die Blut-Hirn-Schranke ihre Arbeit fast zu gut: Die krebsbekämpfenden Medikamente können die Schranke nicht in ausreichender Menge durchdringen, um eine therapeutische Wirkung auf Tumore auszuüben. Selbst Medikamente, die sich als wirksam gegen andere Krebsarten erwiesen haben, haben keine große Wirkung auf Hirntumoren gezeigt -; wahrscheinlich, weil die Blut-Hirn-Schranke im Weg steht.
„Die Frage lautete: ‚Wie bringen wir mehr von dem Medikament in den Hirntumor, damit wir die Behandlungsergebnisse verbessern können?'“, sagte Lawler, der die Forschungsgruppe für Translationale Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems an der Warren Alpert Medical School mitleitet Legorreta Krebszentrum. Die Brown-Forscher arbeiteten an der Studie mit einem Team am Massachusetts Institute of Technology unter der Leitung des Studienautors und Professors für Chemie Bradley Pentelute zusammen.
Die Forscher konzentrierten sich auf eine Art Peptid oder eine Kette von Aminosäuren, die durch chemische Bindungen verbunden sind und die eine intrinsische Fähigkeit besitzen, Membranen zu durchqueren und Gewebe zu durchdringen. Sie modifizierten das Peptid, indem sie eine Klammer zwischen den Aminosäuren in der Sequenz schufen, was dazu beitrug, das Peptid zu verstärken und zu stabilisieren, und bauten Fluormoleküle ein. Das kooperative Forschungsteam hatte zuvor gezeigt, dass dieses Design das Eindringen des Peptids durch die Blut-Hirn-Schranke verbessern könnte.
E-Book zur Arzneimittelentdeckung
Zusammenstellung der Top-Interviews, Artikel und Nachrichten des letzten Jahres. Laden Sie eine kostenlose Kopie herunter
„Wir hatten dieses verbesserte Peptid, das nicht nur die Blut-Hirn-Schranke besser durchdringen konnte, sondern auch länger im Körper verbleiben konnte“, sagte Lawler. „Und dann konnten wir es mit einem Krebsmedikament verbinden und es in Mausmodellen des Glioblastoms testen. Das war unser großer Schritt nach vorne.“
Die Forscher sahen eine Gelegenheit, sagte Jorge L. Jimenez Macias, Studienautor und Postdoktorand in Lawlers Labor.
„Diese neue Technologie ermöglichte es uns, Medikamente gegen Hirntumoren zu testen, die zuvor nicht gegen Glioblastom eingesetzt worden waren, weil sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden konnten“, sagte Jimenez Macias.
Die Forscher stellten eine vorklinische Studie zusammen -; im Wesentlichen eine klinische Studie an Mäusen statt Menschen. Sie verwendeten eine Kontrolle des Medikaments mit dem Peptid und testeten es gegen das Medikament mit dem verbesserten, makrozyklischen Barriere-durchdringenden Peptid (bezeichnet als M13) bei Mäusen mit Hirntumoren. Nachfolgende Experimente wurden durchgeführt, um die zum Abtöten der Tumorzellen erforderliche Arzneimittelkonzentration zu bestimmen und um zu verstehen, wie das Arzneimittel in einer sicheren Menge auf eine Weise verabreicht werden kann, die den Mauspatienten keinen Schaden zufügt. Als diese Variablen getestet wurden, führten die Forscher eine Behandlungsstudie durch.
Die Studienergebnisse zeigten, dass der Zelltod durch das verstärkte, makrozyklische zellpenetrierende Peptid M13 hauptsächlich in Tumorzellen und nicht in gesunden Regionen des Gehirns beobachtet wurde. Dies ist das erste Mal, dass Forscher demonstriert haben, wie dieses modifizierte Peptidabgabesystem verwendet werden kann, um Krebsmedikamente im Zusammenhang mit Krankheiten in das Gehirn zu bringen, sagte Jimenez Macias.
„Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass die Verknüpfung eines Krebsmedikaments mit einem makrozyklischen zellpenetrierenden Peptid zu einer wirksamen Dosierung bei Mäusen führt, die um ein Vielfaches höher ist als die des Medikaments allein, was das Überleben erheblich verlängern kann“, sagte Jimenez Macias.
Laut der Studie stieg die Überlebensrate der mit dem verbesserten Peptid behandelten Mäuse um 50 %.
Lawler äußerte sich optimistisch für zukünftige Studien.
„Das ist nur der erste Versuch“, sagte Lawler. „Wir denken, dass wir mit einigen weiteren Optimierungen und Optimierungen des Medikaments und des Verabreichungssystems in der Lage sein sollten, die Behandlung und die Überlebensrate ganz erheblich zu verbessern.“
Neben der Brown University und dem Massachusetts Institute of Technology gehörten zu den Studienmitarbeitern Forscher der Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratories in der Abteilung für Neurochirurgie des Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School; die Université Libre de Bruxelles in Brüssel, Belgien; und der National Cheng Kung University in Taiwan.
Die Arbeit wurde vom National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), der National Science Foundation (Nr. 1122374), dem National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) und den National Institutes of Health unterstützt (R01-CA080024, P42-ES027707 und P30-ES002109).
Quelle:
Referenz:
Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Ein Pt(IV)-konjugiertes makrozyklisches Peptid, das in das Gehirn eindringt, zeigt präklinische Wirksamkeit bei Glioblastom. Autor verlinkt offenes Overlay-Panel. Zeitschrift für kontrollierte Freisetzung. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.
.
