In einer aktuellen Studie, die im veröffentlicht wurde bioRxiv* Preprint-Server: Forscher untersuchten die Auswirkung von Mutationen in besorgniserregenden Varianten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (VOCs) auf CD8+-T-Zell-Reaktionen.
Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock
Bei diesem Nachrichtenartikel handelte es sich um eine Rezension eines vorläufigen wissenschaftlichen Berichts, der zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch keinem Peer-Review unterzogen worden war. Seit seiner Erstveröffentlichung wurde der wissenschaftliche Bericht nun einem Peer-Review unterzogen und zur Veröffentlichung in einer wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Links zu den vorläufigen und von Experten überprüften Berichten finden Sie im Abschnitt „Quellen“ am Ende dieses Artikels. Quellen anzeigen
Hintergrund
Die Auflösung von SARS-CoV-2-Infektionen und die Entwicklung eines adaptiven immunologischen Gedächtnisses wurden beide hauptsächlich auf die Erkennung von SARS-CoV-2-Antigenen durch T-Zellen nach einer natürlichen Infektion und/oder Impfung zurückgeführt. SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen können unterschiedliche klinische Auswirkungen haben und die Prozesse, die den T-Zell-Kontakt mit Zielantigenen steuern, sind nicht vollständig bekannt. Dies gilt insbesondere angesichts der schnellen Evolution des Virus, die neue Varianten hervorbringt, die in der Lage sind, die Immunabwehr zu umgehen.
Über die Studie
In der vorliegenden Studie untersuchten Forscher die Auswirkung von Mutationen auf die Immunogenität von CD8+-T-Zellen anhand der SARS-CoV-2-Omicron-Variante als Modellorganismus.
Das Team stellte einen Pool von 1380 verschiedenen SARS-CoV-2-Peptiden aus Epitopdatenbanken zusammen, um die Auswirkungen aktueller Mutationen auf SARS-CoV-2-spezifische CD8+-T-Zell-Epitope zu untersuchen. Unter diesen waren 9-mer und 10-mer am weitesten verbreitet. Der Pool von 1380 Peptiden, die jedem Proteom entsprechen, wurde kartiert, um immunogene Wuhan Hu-1-Epitope zu erkennen, die in den Omicron-Sublinien BA.1, BA.2, BA.4 und BA.5 mutiert sind. Zusätzlich wurden Modifikationen sowohl in 9-mer- als auch in 10-mer-Peptiden an verschiedenen Sequenzstellen untersucht.
Um die Auswirkungen aktueller Mutationen auf ihre Manifestation systematisch zu untersuchen, wurden Wuhan CD8+ T-Zellziele verwendet. Die Bindungsmetriken für menschliches Leukozytenantigen (HLA), die jedem Wuhan-mutierten Peptid entsprechen, wurden auf 64 HLAs vorhergesagt, die ausgewählt wurden, weil sie zuvor von der „TCoV“-Pipeline verwendet wurden, um die Gesamtbindung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) zu bewerten, die von angezeigt wird SARS-CoV-2-Varianten und aufgrund ihres häufigen Vorkommens in Epitopdatenbanken. Die Antigeneigenschaften der Wuhan-mutierten Peptide sowie der BA.1-, BA.2-, BA.4- oder BA.5-Peptide wurden mit den 64 HLA-I-Allelen verglichen.
Der Einfluss von Omicron VOC-Mutationen auf das Immunogenitätspotenzial von pMHC wurde ebenfalls bewertet. Das Team kombinierte Vorhersagewerte für die Antigenpräsentation und das T-Zell-Erkennungspotenzial für jedes Peptid-MHC. Ein vom Team entwickeltes Convolutional Neural Network (CNN)-Modell namens TRAP lieferte genauere Vorhersagen über das T-Zell-Erkennungspotenzial für HLA-I, das von 9- und 10-mer-Peptiden angezeigt wird. Das Team trainierte eine TRAP-Instanziierung auf Coronavirus-Epitopen, um das Potenzial der T-Zell-Erkennung in Wuhan im Vergleich zum interessierenden Omicron pMHC abzuschätzen.
Ergebnisse
Das Team fand heraus, dass von 1.380 Mutationen von Wuhan Hu-1 CD8+ T-Zellzielen 90 von BA4, 80 von BA.1, 76 von BA.5 und 70 von BA.2 produziert wurden. Obwohl auch Epitope mit zwei oder drei Mutationen vorherrschend waren, waren einzelne Punktmutationen für den Großteil dieser Veränderungen bei jeder Variation verantwortlich. Für jede Variante war Spike-Glykoprotein die Quelle der meisten CD8+-T-Zell-Epitope, die Veränderungen aufwiesen. Alle Varianten hatten PàL/H-Mutationen an P2 unter den 9-meren. An dieser Stelle trägt BA.4 auch eine PàS-Mutation. Prolin-Substitutionen wurden auch bei 10-meren beobachtet, wenn auch weniger häufig.
Es wurde geschätzt, dass Omicron BA.1-Mutanten schwächere Bindungen an MHC-I-Allele aufweisen als ihre Wuhan Hu-1-Gegenstücke. Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse nicht die Folge von HLA-Verzerrungen im Datensatz sind, wurden die netMHCpan-Rank-Scores untersucht. Bestimmte HLAs binden ihre Liganden in verschiedenen nM-Bereichen. Nach einem Vergleich der CD8+-T-Zellziele, die allen SARS-CoV-2-Proteinen entsprechen, beobachtete das Team einen ähnlichen, aber schwächeren Trend. Außerdem zeigten die Mutanten BA.2, BA.4 und BA.5 im Vergleich zu Wuhan Hu-1 eine schwächere erwartete Bindung an MHC-I.
Durch die Kategorisierung gepaarter Daten nach dem HLA-Supertyp entdeckte das Team, dass Wuhan Hu-1 pMHC möglicherweise eine größere Bindungsaffinität aufweist als der von BA1-Spikes abgeleitete B07-pMHC; Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Zusammen mit HLA-A02 für BA4 entdeckte das Team, dass an HLA-A03 und HLA-B07 gekoppelte Liganden für BA2 und BA5 stark beeinträchtigt waren. Da fast 25 bis 35 % der Weltbevölkerung ein A02-, A03- oder B07-Supertyp-Allel tragen, stellte das Team fest, dass es möglich ist, dass Bindungsstörungen im Zusammenhang mit einem bestimmten pMHC die T-Zell-Reaktivität bei Menschen, die ein bestimmtes HLA tragen, mit Variationen beeinträchtigen können zwischen Untervarianten.
Im Vergleich zu ihren Wuhan Hu-1-Gegenstücken weisen BA1-Epitope einen leichten Verlust an Immunogenität auf, obwohl die erwartete T-Zell-Immunogenität weltweit nach der Omicron-Infektion erhalten blieb. Die beobachtete T-Zell-Immunogenität der HLA-A02-, -A03-, -B07- und -C01-Liganden zeigte eine starke Verringerung. Dies deutete darauf hin, dass bestimmte Omicron-basierte VOC-Mutationen subtile Auswirkungen auf die Immunogenität von T-Zellen haben, die offenbar HLA-abhängig sind.
Abschluss
Insgesamt zeigte die Studie ein vielfältiges und heterogenes Wirkungsumfeld in Bezug auf die SARS-CoV-2-Omicron-Variante. Die Studie stellte ein Paradigma vor, das In-silico-Mutagenese sowie Immunogenitätsmodellierung nutzt, um die Ergebnisse theoretischer SARS-CoV-2-Mutationen vorherzusagen.
Bei diesem Nachrichtenartikel handelte es sich um eine Rezension eines vorläufigen wissenschaftlichen Berichts, der zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch keinem Peer-Review unterzogen worden war. Seit seiner Erstveröffentlichung wurde der wissenschaftliche Bericht nun einem Peer-Review unterzogen und zur Veröffentlichung in einer wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Links zu den vorläufigen und von Experten überprüften Berichten finden Sie im Abschnitt „Quellen“ am Ende dieses Artikels. Quellen anzeigen
Referenzen:
- Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen
Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1 - Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.
Artikelrevisionen
- 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.
