In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Aktuelle Meinung in der Pharmakologie Zeitschrift untersuchten Forscher die Auswirkungen von Umweltgiften und braunem Fettgewebe (BAT) auf Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen.
Adipositas resultiert aus einer höheren Energieaufnahme im Vergleich zum Energieverbrauch, was wiederum zu einer Zunahme der Adipositas führt. Die Kalorienlücke zur Verhinderung einer Gewichtszunahme beträgt in verschiedenen Bevölkerungsgruppen nur 8,2 bis 61,2 kcal/Tag. Eine sitzende Lebensweise und ein übermäßiger Energieverbrauch sind möglicherweise nicht vollständig für die zunehmende Prävalenz von weltweiter Fettleibigkeit und begleitenden Stoffwechselerkrankungen verantwortlich, trotz der Robustheit, mit der die Energiebilanz reguliert wird. Es ist interessant festzustellen, dass neben Menschen auch viele andere Arten Fettleibigkeit zu entwickeln scheinen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass andere Faktoren als die erhöhte Verfügbarkeit von kalorienreichen Lebensmitteln und die durch den technologischen Fortschritt verursachte verringerte Mobilität ebenfalls zu Fettleibigkeit beitragen können.
BAT und Thermogenese und Prävention von Fettleibigkeit
Der primäre Ort für die Akkumulation von lipophilen Umweltverbindungen ist Fettgewebe. BAT und weißes Fettgewebe (WAT) sind zwei unterschiedliche Fettgewebeformen. Nur eutherische Säugetiere haben BAT, das im Gegensatz zu WAT eine thermogene Funktion hat, die Tieren in der Kälte einen evolutionären Vorteil verschafft.
Thermogene Aktivitäten, die von aktivem BAT pro Gramm Gewebe durchgeführt werden, oxidieren Plasmatriglyceride und Glucose mit einer relativ hohen Rate. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die skelettmuskelbasierte Thermogenese bei Kälteeinwirkung aufgrund ihrer großen Masse wesentlich mehr zum Energieverbrauch beiträgt. Eine vierwöchige Gewöhnung an die Kälte reicht für Erwachsene aus, um die BAT-Thermogenese zu erhöhen und das Zittern der Skelettmuskulatur zu verringern. Dies unterstreicht die potenzielle Bedeutung von BAT für den Ganzkörper-Energieverbrauch. Im Gegensatz dazu verringert die Hemmung der Fettgewebe-Lipolyse die BAT-Thermogenese und fördert Muskelzittern.
Studien deuten darauf hin, dass die Entkopplung von Protein 1 (UCP1) und BAT auch den Energieverbrauch beim Menschen fördert, unabhängig von der Kälteeinwirkung, indem die diätinduzierte Thermogenese (DIT) gesteigert wird. DIT macht je nach Zusammensetzung und Menge der verzehrten Lebensmittel 5 % bis 15 % des täglichen Energieverbrauchs aus. Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass der Verzehr einer Mahlzeit den Blutfluss und den Sauerstoffverbrauch bei BAT schnell erhöht. Infolgedessen könnte die DIT-Thermogenese eine bedeutende Rolle beim täglichen Energieverbrauch des Menschen spielen, wenn er sich in thermoneutralen Umgebungen aufhält. Daher könnte die Hemmung dieses Prozesses mit Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen in Verbindung gebracht werden.
Das Pestizid Chlorpyrifos hemmt die ernährungsinduzierte Thermogenese bei BAT
Das Team untersuchte braune Adipozyten, die den mit Luciferase assoziierten UCP1-Promotor exprimieren, um Umweltkontaminanten zu identifizieren, die die BAT-Funktion direkt beeinträchtigen könnten. Insgesamt 34 weit verbreitete Pestizide wurden untersucht, darunter Lebensmittelverpackungsstoffe, Herbizide und Lebensmittelfarbstoffe, die strukturelle Ähnlichkeiten mit Serotonin hatten, einer Substanz, die die BAT-Thermogenese hemmt. Das Team stellte fest, dass die Aktivität des UCP1-Promotors und die Expression von Proteinen und Messenger-Ribonukleinsäuren (mRNA) in Gegenwart von Chlorpyrifos (CPF) bei Dosierungen von nur 1 pM dramatisch reduziert wurden. CPF, ein Organophosphat-Insektizid, wird häufig auf verschiedene Feldfrüchte und Früchte aufgebracht, um Schädlinge zu bekämpfen.
Nach der Behandlung mit 1 pM CPF wurden BAT-Zellen einer unvoreingenommenen RNA-Sequenzierung unterzogen, die ergab, dass die niedrige CPF-Dosis merkliche Veränderungen in der mitochondrialen Genexpression verursachte. Nachfolgende Untersuchungen ergaben, dass diese Veränderungen mit Defiziten in der mitochondrialen Atmung verbunden waren. Diese Ergebnisse zeigten, dass CPF die UCP1-Expression und Thermogenese in kultivierten BAT-Zellen innerhalb des Expositionsfensters unterdrückte, in dem Personen CPF durch die Einnahme von Obst und Gemüse ausgesetzt sein können.
Das Team stellte fest, dass hohe CPF-Dosen, die die Gehirn- und Plasma-Acetylcholinesterase-Aktivität und Plasma-Butyrylcholinesterase blockieren, Fettleibigkeit und Glukose-Dysregulation über Mechanismen hervorrufen können, die Veränderungen der Darmflora oder eine Erhöhung des Kalorienverbrauchs beinhalten können. Gewichtszunahme, Glukoseintoleranz, Insulinresistenz und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wurden jedoch auch bei niedrigen CPF-Dosen berichtet, wenn Testmäuse auf Thermoneutralität gehalten wurden. Dies deutete darauf hin, dass CPF-Spiegel, die mit einer nichtberuflichen Exposition bei Personen übereinstimmen, Fettleibigkeit fördern könnten, indem sie die ernährungsinduzierte Thermogenese bei BAT verhindern.
Andere Umweltschadstoffe, die die BAT-Funktion beeinträchtigen können
Zahlreiche Umweltgifte binden an Hormonrezeptoren wie Androgenrezeptoren (ARs), Arylhydrocarbonrezeptoren (AhR), Östrogenrezeptoren (ERs), Östrogenrezeptor-bezogene Rezeptoren (ERRs), Schilddrüsenrezeptoren (TRs) und Pregnane-X-Rezeptoren (PXR). ) mit hormonellen Wirkungen interferiert. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der BAT-Thermogenese. Zu den Umweltgiften gehören DDT, Organochlor und Vinclozolin, die Androgenrezeptor-vermittelte Prozesse blockieren, einschließlich der UCP1-Transkription.
Einige Umweltgifte können die BAT-Thermogenese beeinflussen, indem sie die Wirkung von Östrogen imitieren. Beispielsweise bewirkt die beliebteste Industriechemikalie, die bei der Herstellung von Kunststoffen verwendet wird, Bisphenol A (BPA), Gewichtsverlust, ohne die Kalorienaufnahme zu verändern. Darüber hinaus imitiert die Exposition der Mutter gegenüber BPA zum Zeitpunkt der Schwangerschaft einen schwachen Östrogenagonisten, der das interskapuläre BAT-Gewicht erhöht und die UCP1-Expression bei weiblichen Nachkommen hochreguliert, aber die BAT-Aktivität und die braune Adipogenese bei männlichen Nachkommen verringert.
Insgesamt zeigten die Studienergebnisse, dass bestimmte Umweltschadstoffe die Thermogenese von BAT hemmen könnten. Weitere Untersuchungen sollten bei unterschiedlichen Dosen in BAT-Zelllinien durchgeführt werden, um diese Möglichkeit zu bewerten und eine genauere Übertragbarkeit auf den Menschen zu gewährleisten.
Referenz:
- Bo Wang, Gregory R. Steinberg, Umweltgifte, braunes Fettgewebe und mögliche Verbindungen zu Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen, Current Opinion in Pharmacology, Band 67, 2022, 102314, ISSN 1471-4892, DOI: https://doi.org/10.1016/j.coph.2022.102314, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471489222001412
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