Das Potenzial der NMR-basierten Blutprofilierung als Einzeldomänen-Assay zur gleichzeitigen Vorhersage des Ausbruchs mehrerer Krankheiten

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in NaturmedizinForscher untersuchten das Potenzial einer auf Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) basierenden Stoffwechselplattform, um die Risiken für das Auftreten verschiedener Erkrankungen abzuschätzen.

Studie: Stoffwechselprofile sagen individuelle Ergebnisse bei mehreren Krankheiten voraus. Bildquelle: Forance/Shutterstock

Hintergrund

Die rechtzeitige Erkennung und Prävention von Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von Erkrankungen sind von entscheidender Bedeutung. In jüngster Zeit wurden metabolische Analysen durchgeführt, um Personen mit hohem Risiko zu identifizieren; Die Stoffwechseldaten wurden jedoch als unzureichend für die Abschätzung des Krankheitsrisikos angesehen. Die NMR-Spektroskopie ermöglicht im Vergleich zu anderen metabolomischen Techniken wie der Massenspektroskopie schnelle und relativ kostengünstige molekulare Untersuchungen.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob auf NMR-Spektroskopie basierende serologische Stoffwechselprofile den tatsächlichen physiologischen Zustand von Personen widerspiegeln und zu klinischen Biomarkern beitragen können, um das Risiko der Entwicklung von 24 Erkrankungen abzuschätzen, darunter Gefäß-, Stoffwechsel-, Atemwegs-, neurologische und Muskel-Skelett-Erkrankungen Krebserkrankungen in 22 Zentren.

Ein neuronales Netzwerk (NN) wurde trainiert, um gleichzeitig metabolische Zustände (METs), die für medizinische Störungen spezifisch sind, aus 168 Stoffwechselmarkern zu lernen, die quantitativ bei 117.981 Personen mit einer Nachbeobachtungszeit von 1.400.000 Millionen Einzeljahren aus der Biobank des Vereinigten Königreichs (UK) (BB) ermittelt wurden. . Um die Ergebnisse des Modells zu validieren, wurden vier verschiedene Kohorten analysiert, nämlich die Rotterdam-Studienkohorte, die Whitehall-II-Kohorte, die PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)-Kohorte und die Leiden Longevity PAROFF-Studienkohorte derselbe 1H-NMR-Metabolomics-Assay.

Darüber hinaus wurden drei Kohorten des BBMRI-NL-Konsortiums analysiert. Zu den Markern gehörten Fettsäure- und Aminosäuremetaboliten, die mit dem Flüssigkeitshaushalt und dem Kohlenhydratstoffwechsel verbunden sind. Ihr Zusammenhang mit herkömmlich verwendeten klinischen Markern wie Kreatinin, Albumin und Glukose wurde bewertet. Für die Analyse wurde die Cox-Proportional-Hazard-Modellierung (CPH) verwendet und die Hazard Ratios (HRs) und Odds Ratios (ORs) berechnet.

Um die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse zu maximieren, wurden die Daten räumlich nach Rekrutierungszentren aufgeteilt. Nach Erhalt der endgültigen Schätzungen wurden die Testsatzvorhersagen für weitere Analysen nach Whitehall II aggregiert. Die Daten wurden nur nach Geschlecht und Alter (Alter+Geschlecht) durch kardiovaskuläre Schätzer der American Heart Association (ASCVD) und PANEL-Schätzer (darunter mehr als 30 Schätzer mit Daten zu körperlicher Untersuchung, Labormessungen und Lebensgewohnheiten) analysiert.

Die Schätzer wurden durch CAIDE- und FINDRISC-Scores für Demenz bzw. Typ-II-Diabetes (T2D) weiter validiert. Darüber hinaus wurden die NMR-Schätzungen mit der Häufigkeit medizinischer Vorfälle im Beobachtungszeitraum korreliert und mit klinischen Informationen auf der Grundlage der C-Index-Deltawerte verglichen. Für alle 24 untersuchten Krankheiten wurden SHAP-Werte (Shapely Additive Erklärung) ermittelt und eine UMAP-Analyse (Uniform Manifold Approximation and Projection) durchgeführt, um herauszufinden, welche Metaboliten die Krankheitsrisiken am stärksten beeinflussten.

Ergebnisse

Das Durchschnittsalter der Stichprobenpopulation betrug 58 Jahre, davon waren 54 % Frauen, und die Teilnehmer wurden durchschnittlich 12 Jahre lang nachbeobachtet, was insgesamt 1.435.340 Einzeljahren entspricht. Die METs standen mit den Ereignisraten der untersuchten Erkrankungen außer Brustkrebs in Verbindung, und bei einer 10-Jahres-Schätzung entsprach die Kombination aus MET und Alter+Geschlecht-Prädiktoren anderen Schätzern oder übertraf diese.

Darüber hinaus ergänzten die MET-Daten die klinischen Schätzwerte für acht Erkrankungen, darunter Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und Demenz. Die hohen OR-Werte für T2D, abdominales Aortenaneurysma (AAA) und Herzinsuffizienz betrugen 62, 14 bzw. 11. Im Gegensatz dazu waren die OR-Werte für Schlaganfall, schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis (MACE), Vorhofflimmern, Demenz jeglicher Ursache und COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) niedrig und bei Asthma und Glaukom noch niedriger.

Der metabolische Zustand enthielt im Vergleich zu klinischen Schätzern für Glaukom, Katarakt und Krebs des Dickdarms, der Haut, der Prostata und des Rektalgewebes deutlich weniger Schätzdaten und hatte einen größeren Schätzwert als die Schätzwerte ASCVD und Alter + Geschlecht für Nierenerkrankungen, T2D, und Lebererkrankungen. Alle getesteten Modelle waren in der UKBB-Kohorte gut kalibriert, und die vier externen Kohortenergebnisse validierten signifikante diskriminierende Verbesserungen durch Hinzufügen von MET zu den Alter+Geschlecht-Schätzerdaten für COPD, T2D, koronare Herzkrankheit (KHK), Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz.

Darüber hinaus zeigten die C-Index-Werte, dass MET-Daten die umfassenden PANEL-Schätzer für acht Krankheiten, darunter COPD, T2D, MACE, KHK, Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz und Demenz, erheblich verbesserten. Die diskriminierenden Gewinne führten im Allgemeinen zu Nutzengewinnen. Nach MET-Datenanpassungen für umfassende klinische Prädiktoren wurden die angepassten HR-Schätzungen für T2D (HRPANEL 2,5, HRGe+Geschlecht 3,8), Herzinsuffizienz (HRPANEL 1,5, HRAGe+Geschlecht 1,8) und Demenz jeglicher Ursache (HRPANEL 1,5, HRAGe+Geschlecht 1,6) ermittelt. , MACE (HRPANEL 1.4, HRAge+Sex 1.6) oder COPD (HRPANEL 1.4, HRAge+Sex 1.6) zeigten eine klare Unterscheidung zwischen den Verläufen der Vorfallrisiken.

MET-HRs wurden extern mit Anpassungen nach Alter und Geschlecht für KHK, COPD, Herzinsuffizienz, Demenz aller Ursachen und Vorhofflimmern validiert. Zu den identifizierten hochwirksamen Metaboliten gehörten Glycin, Tyrosin und Glutamin, Metaboliten des Kohlenhydratstoffwechsels, Albumin, Kreatinin, Glykoproteinacetylierung (GlycA), Acetoacetat und Aceton. Abgesehen von Albumin, Kreatinin, Glucose, Kreatinin/Cystatin C und Lipiden wurden jedoch keine starken Korrelationen zwischen den NMR-Daten und PANEL-Schätzern beobachtet.

Es wurden bemerkenswerte Zusammenhänge zwischen Kreatinin und AAA, Glukose sowie T2D und GlycA mit COPD und Lungenkrebs beobachtet. Albumin, Kreatinin, Leucin, Tyrosin und Glutamin wurden als die Hauptfaktoren für das geschätzte Risiko einer Demenz jeglicher Ursache identifiziert. Interessanterweise wurden die Attributionsprofile von Personen mit hohem Risiko durchweg von niedrigen Linolsäure- (LA-), Albumin-, Docosahexaensäure- (DHA-), Glycin- und Histidinwerten dominiert.

Abschluss

Insgesamt verdeutlichten die Studienergebnisse das Potenzial der NMR-basierten metabolomischen Profilierung zur gleichzeitigen Aufklärung über das Vorfallrisiko mehrerer medizinischer Erkrankungen.

Referenz:

• Buergel, T. et al. (2022) „Stoffwechselprofile sagen individuelle Multikrankheitsergebnisse voraus“, Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-022-01980-3. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01980-3