Bauchspeicheldrüsenkrebs hat nur wenige Behandlungsmöglichkeiten und eine begrenzte Überlebenszeit, da nur 9 % der Patienten fünf Jahre nach der Diagnose noch leben.
Aber eine detaillierte Analyse von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis hat Details von zwei wichtigen Übergangspunkten in der Entwicklung dieser Tumore enthüllt -; die Verschiebung von normalen Zellen zu präkanzerösen Zellen und die Veränderung von präkanzerösen zu kanzerösen Zellen. Das Verständnis dieser Übergänge wird zur Entwicklung neuartiger Therapien beitragen. Die Studie liefert auch Einblicke in die Behandlungsresistenz und wie die Immuntherapie zur Behandlung dieses aggressiven Tumortyps genutzt werden könnte.
Die Studie, die am 22. August in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht wurde, ist Teil des Human Tumor Atlas Network, das vom Cancer Moonshot-Programm des National Cancer Institute finanziert wird, das alle Teil der National Institutes of Health (NIH) ist.
Auch als Teil einer laufenden klinischen Studie der Phase 1 zur Immuntherapie am Siteman Cancer Center -; mit Sitz am Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine -; Die Forscher führen die gleichen detaillierten Analysen durch, die in der aktuellen Studie durchgeführt wurden, um zu sehen, wie Tumore von Patienten auf zwei Prüfmedikamente reagieren, die das Immunsystem darauf vorbereiten, den Krebs anzugreifen.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist so schwierig zu behandeln, und um bessere Behandlungen zu entwickeln, müssen wir verstehen, wie normale, gesunde Zellen in der Bauchspeicheldrüse zu Krebs werden. Dies ist das erste Mal, dass diese Übergänge in menschlichen Tumoren so detailliert kartiert wurden. Unsere Ergebnisse sind Ausgangspunkte für die zukünftige Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für diesen tödlichen Krebs.“
Li Ding, PhD, Co-Senior-Autor und Bioinformatiker, David English Smith Distinguished Professor of Medicine und Professor für Genetik
Die Forscher führten eine gründliche Analyse der Genetik und Proteinherstellung von 83 Bauchspeicheldrüsentumorproben durch, die von 31 Patienten gespendet wurden, die an der Studie teilnahmen. Sie stellten fest, wie sich die Tumore über das Volumen des Tumors und zu verschiedenen Zeitpunkten unterschieden, als die Patienten behandelt wurden.
„Wir haben viele Schnappschüsse dieser Tumore, aber was wir wirklich brauchen, ist ein Film“, sagte Co-Senior-Autor Ryan C. Fields, MD, Kim und Tim Eberlein Distinguished Professor. „Es ist sehr schwierig, diese Tumore bei Patienten über das gesamte Behandlungsspektrum hinweg zu untersuchen. Der Zweck des Human Tumor Atlas Network besteht darin, die Tumore räumlich und zeitlich zu dokumentieren, sodass wir eher einen kontinuierlichen Film als einzelne Momentaufnahmen haben.“
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Ding, Fields und ihre Kollegen, darunter auch Co-Senior-Autor David G. DeNardo, PhD, Professor für Medizin, kartierten zwei wichtige Übergangspunkte in der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Einer betrifft die Verschiebung, die normale Bauchspeicheldrüsenzellen machen, wenn sie präkanzerös werden. Und der zweite Übergangspunkt beinhaltet die Verschiebung von präkanzerösen Zellen zu frühen Krebszellen. Zukünftige Studien werden sich auf einen dritten wichtigen Übergangspunkt konzentrieren: den Übergang des ursprünglichen Tumors zu einer metastatischen Erkrankung, die sich auf andere Teile des Körpers ausbreitet.
Über die Karten der Übergänge hinaus bestimmten Ding und ihre Kollegen die Eigenschaften von Zellen in diesen Übergangszuständen und öffneten damit die Tür für zukünftige Strategien zur Erkennung von Zellen, die noch nicht krebsartig sind, sich aber auf dem Weg befinden, was zur Entwicklung von Möglichkeiten zur Vorbeugung führen könnte der Beginn von Krebs.
Ein weiteres wichtiges Ergebnis bezieht sich auf eine neue Strategie für die sogenannte Checkpoint-Immuntherapie, die sich bei der Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsentumoren als unwirksam erwiesen hat. Die Forscher identifizierten eine neue Kombination von Signalmolekülen, die sich möglicherweise als nützlich erweisen könnten, um T-Zellen auf Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse zu lenken. Eine solche Behandlung würde auch die T-Zellen „bremsen“, um diese Krebszellen abzutöten.
„Die Oberflächenmoleküle, die dafür sorgen, dass traditionelle Checkpoint-Inhibitoren bei anderen Krebsarten wirken, fehlen einfach bei Bauchspeicheldrüsentumoren“, sagte Ding. „Wir haben im Grunde genommen eine parallele Wechselwirkung mit zwei verschiedenen Molekülen gefunden, die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs vorkommen. Wir freuen uns über die Aussicht, diese Wechselwirkung zu erforschen, um eine neue Art von Checkpoint-Immuntherapie für diesen Tumortyp zu entwickeln.“
Im Laufe der Zeit entwickeln die meisten Bauchspeicheldrüsentumoren eine Resistenz gegen Chemotherapie, und die neue Studie zeigt, was Ding eine Chemoresistenz-Signatur nennt, die charakterisiert, wie sich die Tumore verändern und anpassen, um selbst angesichts einer Chemotherapie zu überleben.
Die Forscher fanden heraus, dass eine Verdreifachung der den Tumor umgebenden Entzündungszellen -; sogenannte entzündliche krebsassoziierte Fibroblasten -; ist stark mit einer Chemotherapieresistenz assoziiert. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bekämpfung der entzündlichen Fibroblasten in der Mikroumgebung des Tumors der Schlüssel zur Überwindung der Chemoresistenz bei diesen behandelten Tumoren sein könnte“, sagte Ding.
Insgesamt stellt die Studie eine Reihe neuer Strategien und Bereiche vor, die es in der Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung zu erforschen gilt. Ding, Fields und DeNardo arbeiten in präklinischen Tiermodellen, um zu bestimmen, welche am vielversprechendsten für zukünftige klinische Studien am Menschen sind.
Quelle:
Medizinische Fakultät der Washington University
Referenz:
Cui Zhou, D., et al. (2022) Räumlich begrenzte Treiber und Übergangszellpopulationen kooperieren mit der Mikroumgebung bei unbehandeltem und chemoresistentem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Naturgenetik. doi.org/10.1038/s41588-022-01157-1.
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