Transplantationstoleranz im Zusammenhang mit der Anfälligkeit herkömmlicher T-Zellen für die Treg-Unterdrückung
Patienten, die eine Organtransplantation erhalten, müssen starke Medikamente einnehmen, um zu verhindern, dass das Immunsystem das Organ abstößt. Leider können diese Medikamente eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen verursachen und das Risiko von Infektionen durch Viren und Bakterien erhöhen. Daher suchen Forscher weiterhin nach Möglichkeiten, dem Immunsystem die Akzeptanz eines neuen Organs zu ermöglichen und gleichzeitig seine normalen Funktionen aufrechtzuerhalten.
In einer neuen Studie, die diese Woche in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigten Forscher der University of Chicago, dass in einem Modell von Mäusen mit vollständiger Transplantattoleranz Immun-T-Zellen, die normalerweise das transplantierte Organ angreifen würden, anfälliger dafür sind Unterdrückung durch regulatorische T-Zellen, weil sie die Expression eines wichtigen Transkriptionsfaktors herunterregulieren. Die Forschung erklärt einen neuen Mechanismus, der erklärt, warum einige Tiere Transplantationen ablehnten, während andere die volle Akzeptanz erreichten, was ein potenzielles Ziel zur Verbesserung der Transplantatüberlebensrate beim Menschen darstellen könnte.
Die in diesen Experimenten verwendeten Mäuse erhielten eine Kurzzeitbehandlung namens Kostimulationsblockade, die es ihnen ermöglichte, eine Herztransplantation dauerhaft zu akzeptieren, ohne weiterhin Medikamente zur Immunsuppression einnehmen zu müssen. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, Professorin für Medizin an der UChicago, und Anita Chong, Professorin für Chirurgie an der UChicago, Co-Senior-Autorinnen der neuen Studie, wollten tiefer in die Vorgänge bei diesen Mäusen eintauchen, damit sie diese vertragen die neue Orgel so gut.
Wenn es uns gelingt, bei Mäusen eine Transplantationstoleranz zu erreichen, wollen wir verstehen, wann dies gelingt und wie sich das Immunsystem verändert. Und wenn wir das verstehen, können wir möglicherweise neue Therapien entwickeln, um auch beim Menschen Transplantationstoleranz zu erreichen.“
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, Professorin für Medizin, UChicago
T-Zellen helfen dem Immunsystem, Infektionen und andere fremde Eindringlinge zu bekämpfen. Es gibt sie in vielen verschiedenen Geschmacksrichtungen, einschließlich CD4+-T-Zellen, die die Immunantwort koordinieren, indem sie andere Immunzellen wie Makrophagen, B-Zellen und andere Arten von T-Zellen stimulieren. Unter den CD4+-T-Zellen gibt es zwei weitere Untergruppen; Herkömmliche T-Zellen helfen anderen Immunzellen, während regulatorische T-Zellen (allgemein als Tregs bekannt) die herkömmlichen T-Zellen am Ende einer Immunantwort abschalten.
Normalerweise arbeiten diese Zellen zusammen, um zunächst die Reaktion auf einen Virus oder ein pathogenes Bakterium zu verstärken und dann reibungslos abzuschalten, sobald die Infektion abgeklungen ist. Leider erkennen diese Zellen auch ein transplantiertes Organ als fremden Eindringling und reagieren auf die gleiche Weise. Daher versuchen Wissenschaftler herauszufinden, wie diese Reaktion auf eine Transplantation verhindert werden kann, ohne das gesamte Immunsystem auf unbestimmte Zeit unterdrücken zu müssen.
Vor einigen Jahren entnahmen Alegre und ihr Team transplantationsspezifische konventionelle T-Zellen von Mäusen, die Herztransplantationen akzeptierten, und sequenzierten ihre RNA. Dadurch könnten sie erkennen, welche Gene aktiv waren und exprimiert werden, und möglicherweise einen Hinweis darauf liefern, wie die Mäuse das neue Organ vertragen konnten. Sie konzentrierten sich schließlich auf ein Gen, von dem bekannt war, dass es eine Rolle bei der Immunantwort auf Krebstumoren spielt: einen Transkriptionsfaktor namens Satb1. Bei der Krebsreaktion und bei der Abstoßung eines transplantierten Organs wird dieses Gen hochreguliert oder stärker exprimiert, bei den transplantationstoleranten Mäusen war es jedoch herunterreguliert, dh es wurde weniger exprimiert.
„Das machte Sinn, denn was wir bei Transplantation versus Krebs erreichen wollen, ist ein Spiegelbild“, sagte Alegre. „Krebsforscher versuchen, das Immunsystem anzukurbeln, um Krebserkrankungen abzuwehren, aber wir wollen das Immunsystem herunterfahren, damit die Transplantate nicht abgestoßen werden.“
Sie dachten zunächst, dass das herunterregulierte Satb1 die Funktion herkömmlicher T-Zellen beeinträchtigen würde, was erklärt, warum diese Mäuse die Transplantate akzeptierten, aber es stellte sich heraus, dass es nicht so einfach war. Sie testeten eine andere Gruppe von Mäusen, bei denen Satb1 in herkömmlichen T-Zellen ausgeschaltet war, sodass es nicht mehr funktionsfähig war, und hofften, dass diese Mäuse dadurch Transplantationen akzeptieren könnten. Sie lehnten aber auch neue Organe ab, genau wie Mäuse mit intaktem Satb1. Als die Forscher jedoch eine kleine Anzahl Tregs hinzufügten, akzeptierten die Mäuse das Organ. Dies deutete darauf hin, dass die herkömmlichen T-Zellen zwar in beiden Fällen einwandfrei funktionierten, das Fehlen von Satb1 sie jedoch anfälliger dafür machte, durch Tregs ausgeschaltet zu werden.
Alegre sagte, dass dieser Befund noch ziemlich weit davon entfernt sei, in neue Behandlungen für den Menschen umgesetzt zu werden, aber er gebe ihnen Einblick, wie Transplantattoleranz auf der Ebene der Immunzellen genau aussieht. Vielleicht könnte dies eines Tages in ein neues, präziseres Immunsuppressionsschema integriert werden.
„Es enthüllt zwei Dinge. Eines war nicht bekannt, nämlich dass ein Transkriptionsfaktor die Anfälligkeit herkömmlicher T-Zellen für die Unterdrückung durch Tregs steigert oder verringert“, sagte sie. „Und zweitens offenbart es eine weitere Komponente der Transplantationstoleranz, die wir vielleicht nutzen können, um die Transplantationstoleranz robuster zu machen.“
Quelle:
Referenz:
Gupta, PK, et al. (2022) Eine verringerte Satb1-Expression prädisponiert herkömmliche CD4+-T-Zellen für die Treg-Unterdrückung und fördert das Transplantatüberleben. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.
