We wczesnych badaniach amikretyna zapewnia bezprecedensową terapię odchudzającą w przypadku otyłości

We wczesnych badaniach amikretyna zapewnia bezprecedensową terapię odchudzającą w przypadku otyłości

Nowe badanie pokazuje, że zastrzyki z amykretyny raz w tygodniu pomagają dorosłym stracić ponad 20% masy ciała, co stanowi ogromny postęp w leczeniu otyłości i zdrowiu metabolicznym.

W niedawno opublikowanym badaniu wLancetGrupa badaczy oceniała bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i wpływ na zmniejszenie masy ciała amykretyny podawanej podskórnie raz w tygodniu u dorosłych z nadwagą lub otyłością.

tło

Otyłość dotyka ponad miliard ludzi na całym świecie. Sprzyja poważnym chorobom, takim jak choroby układu krążenia, cukrzyca typu 2 i bezdech senny. Jednak wiele osób nadal nie osiąga swoich celów zdrowotnych pomimo stosowania leków odchudzających naśladujących peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1) lub polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP).

Amylina, hormon jelitowy, który hamuje apetyt i spowalnia opróżnianie żołądka, nasila działanie terapii opartych na GLP-1, gdy są stosowane w skojarzeniu. Amykretyna to pojedynczy peptyd, który jednocześnie aktywuje receptory GLP-1, amyliny i kalcytoniny, potencjalnie zapewniając silniejszą i trwalszą kontrolę wagi.

Bezpieczeństwo regularnego stosowania i skuteczność tego wielotorowego podejścia u ludzi pozostaje niejasne, co podkreśla potrzebę dalszych badań.

O badaniu

Badacze przeprowadzili pięcioczęściowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 1B/2A w jednym ośrodku w Stanach Zjednoczonych (San Antonio, Teksas). Kwalifikujące się osoby dorosłe (w wieku od 18 do 55 lat) miały wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 27,0–39,9 kg/m² i nie miały żadnych poważnych schorzeń, takich jak cukrzyca. Uczestnicy otrzymywali amykretynę lub placebo w postaci cotygodniowego wstrzyknięcia podskórnego.

Część A testowała pojedyncze rosnące dawki (0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg). W częściach B do E badano dawki wielokrotne w oddzielnych kohortach: w części B zwiększono dawki do 60 mg w ciągu 36 tygodni; Część C Zwiększana do dawki podtrzymującej 20 mg w ciągu ostatnich 12 tygodni z 36 tygodni; Część D Zwiększana do dawki podtrzymującej 5 mg w ciągu ostatnich 12 tygodni z 28 tygodni; i Części E zwiększono do dawki podtrzymującej wynoszącej 1,25 mg przez ostatnie 12 tygodni z 20 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany masy ciała, parametry farmakokinetyczne (szczytowe stężenie w osoczu i pole pod krzywą) oraz eksploracyjne markery metaboliczne, takie jak poziom glukozy w osoczu na czczo i hemoglobina glikowana (HBA1c).

Badacze monitorowali uczestników za pomocą testów laboratoryjnych, elektrokardiogramów i wizyt kontrolnych, a następnie analizowali wyniki, korzystając z modeli statystycznych skorygowanych o wyjściową masę ciała.

Wyniki badań

W okresie od września 2023 r. do kwietnia 2024 r. badacze włączyli i losowo przydzielili do grupy Amycretin 125 dorosłych oraz 101 i 24 osoby w jednym ośrodku w San Antonio w Teksasie. Uczestnicy byli w wieku 18–55 lat, ich wyjściowe BMI wahało się od 30,0 do 33,1 kg/m² w poszczególnych grupach (przy ogólnej średniej wynoszącej 33,4 kg/m²) i wyjściowo ważyli od 83,6 do 99,1 kg.

Część A oceniała pojedyncze dawki 0,3 mg, 0,6 mg i 1,0 mg i potwierdzała akceptowalną tolerancję. Następnie w częściach B do E oceniano różne schematy dawkowania: w części B zwiększano dawki tygodniowe do 60 mg przez 66 tygodni; Część C do dawki podtrzymującej 20 mg; Część D na dawkę podtrzymującą 5 mg; i Część E do dawki podtrzymującej 1,25 mg, każda z 12-tygodniowym okresem podtrzymującym w dawce końcowej.

Trzydziestu ośmiu biorców amykretyny (37%) i czterech biorców placebo (17%) wycofało się z udziału, najczęściej z niepewnych powodów (np. wycofanie zgody, rekreacyjne zażywanie narkotyków). Co ważne, większość przerw w grupie placebo nie była zgodna z leczeniem, co potwierdza prawdopodobny efekt nocebo.

Zdarzenia wystąpiły u 92% osób stosujących amykretynę w porównaniu do 100% uczestników otrzymujących placebo w częściach B–E, które zgłosiły co najmniej jedno zdarzenie. Dominowały objawy żołądkowo-jelitowe, które miały na ogół łagodne lub umiarkowane nasilenie.

Nudności wystąpiły u 82%, wymioty u 53%, a biegunka u 41% leczonych uczestników, osiągając maksimum podczas zwiększania dawki, a następnie zmniejszając się. Częstość występowania dysestezji różniła się w zależności od dawki: 18% w części B (60 mg), 29% w części C (20 mg) i 6% w części D (5 mg), ustępując we wszystkich przypadkach z wyjątkiem jednego. Pojedynczy przypadek łagodnego zapalenia trzustki z kamieniami żółciowymi wystąpił u uczestnika Części C podczas zwiększania dawki (2,5 mg); Doprowadziło to później do poważnego, nawracającego zdarzenia, które jednak pod koniec badania ustąpiło bez następstw.

Redukcja masy ciała była szybka, zależna od dawki i trwała. W odpowiednich punktach czasowych zakończenia leczenia szacowane średnie procentowe straty w stosunku do wartości wyjściowych wynosiły:

• 24,3% mit 60 mg (Woche 36)
• 22,0% mit 20 mg (Woche 36)
• 16,2% mit 5 mg (Woche 28)
• 9,7% mit 1,25 mg (Woche 20)

W grupach placebo zaobserwowano zmiany masy ciała o -1,1% (część B), +1,9% (część C), +2,3% (część D) i +2,0% (część E). Przewaga nad placebo stała się widoczna w 4. tygodniu i trwała przez całe badanie, przy czym w każdej kohorcie nie obserwowano plateau w utracie masy ciała podczas 12-tygodniowych okresów leczenia podtrzymującego. Analizy modeli mieszanych z powtarzanymi pomiarami uwzględniającymi wyjściową masę ciała, moment odsadzenia i brakujące dane pozwoliły uzyskać praktycznie identyczne szacunki, zwiększając precyzję.

Markery metaboliczne wykazały poprawę eksploracyjną równolegle do masy ciała. Stężenie glukozy w osoczu na czczo zmniejszyło się maksymalnie o 0,8 mmol/l, a stężenie HbA1c zmniejszyło się o 0,6 punktu procentowego w kohorcie otrzymującej największą dawkę, chociaż istotność statystyczna w porównaniu z placebo była niespójna w przypadku różnych dawek. Profile lipidowe i ciśnienie krwi w pozycji siedzącej pozostały neutralne.

Ciągła elektrokardiografia nie wykazała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT i przejściowego wzrostu impulsu o około 10 uderzeń na minutę po samoistnym ustąpieniu pierwszych wstrzyknięć. Przeciwciała przeciwlekowe pojawiły się u 29% (5/17) uczestników Część B (60 mg), 21%

Źródła: