Amycretin poskytuje bezprecedentnú liečbu obezity na zníženie hmotnosti v skorej štúdii

Amycretin poskytuje bezprecedentnú liečbu obezity na zníženie hmotnosti v skorej štúdii

Nová štúdia ukazuje, že injekcie amykretínu raz týždenne pomáhajú dospelým stratiť viac ako 20 % ich telesnej hmotnosti, čo znamená veľký skok v liečbe obezity a metabolickom zdraví.

V nedávno publikovanej štúdii vLancetSkupina výskumníkov hodnotila bezpečnosť, znášanlivosť, farmakokinetiku a účinky na zníženie hmotnosti subkutánneho amykretínu podávaného raz týždenne u dospelých s nadváhou alebo obezitou.

pozadia

Obezita postihuje viac ako miliardu ľudí na celom svete. Podporuje vážne ochorenia, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, cukrovka 2. typu a spánkové apnoe. Mnohí jednotlivci však stále nedosahujú svoje zdravotné ciele napriek tomu, že používajú lieky na chudnutie, ktoré napodobňujú glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1) alebo inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy (GIP).

Črevný hormón amylín, ktorý potláča chuť do jedla a spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zosilňuje účinky terapií na báze GLP-1, ak sa používajú v kombinácii. Amycretín je jediný peptid, ktorý súčasne aktivuje receptory GLP-1, amylínu a kalcitonínu, čím potenciálne poskytuje silnejšiu a dlhodobejšiu kontrolu hmotnosti.

Bezpečnosť pri pravidelnom používaní a účinnosť tohto viaccestného prístupu u ľudí zostáva nejasná a zdôrazňuje potrebu ďalšieho výskumu.

O štúdiu

Výskumníci vykonali päťdielnu, randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu fázy 1B/2A na jedinom mieste v Spojených štátoch (San Antonio, Texas). Oprávnení dospelí (vo veku 18 až 55 rokov) mali index telesnej hmotnosti (BMI) 27,0 – 39,9 kg/m² a nemali žiadne závažné zdravotné ťažkosti, ako je cukrovka. Účastníci dostávali buď amykretín alebo placebo ako týždennú subkutánnu injekciu.

Časť A testovala jednotlivé stúpajúce dávky (0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg). Časti B až E skúmali viacnásobné dávky v samostatných kohortách: Časť B zvyšovala dávky až na 60 mg počas 36 týždňov; Časť C Zvýšená na 20 mg udržiavaciu dávku v posledných 12 týždňoch 36 týždňov; Časť D Zvýšená na 5 mg udržiavaciu dávku v posledných 12 týždňoch 28 týždňov; a časť E eskalovaná na udržiavaciu dávku 1,25 mg počas posledných 12 týždňov 20 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali zmeny telesnej hmotnosti, farmakokinetické metriky (maximálna plazmatická koncentrácia a plocha pod krivkou) a exploratívne metabolické markery, ako je plazmatická glukóza nalačno a glykovaný hemoglobín (HBA1c).

Vyšetrovatelia monitorovali účastníkov pomocou laboratórnych testov, elektrokardiogramov a bezpečnostných návštev a analyzovali výsledky pomocou štatistických modelov upravených pre základnú hmotnosť.

Výsledky štúdie

Medzi septembrom 2023 a aprílom 2024 vyšetrovatelia zaradili a náhodne pridelili 125 dospelých do Amycretinu a 101 a 24 v jednom centre v San Antoniu v Texase. Účastníci boli vo veku 18 – 55 rokov, mali počiatočné BMI v rozmedzí od 30,0 do 33,1 kg/m² v skupinách (s celkovým priemerom 33,4 kg/m²) a na začiatku vážili medzi 83,6 a 99,1 kg.

Časť A hodnotila jednotlivé dávky 0,3 mg, 0,6 mg a 1,0 mg a potvrdila prijateľnú znášanlivosť. Časti B až E potom hodnotili rôzne dávkovacie režimy: Časť B zvyšovala týždenné dávky na 60 mg počas 66 týždňov; Časť C až do udržiavacej dávky 20 mg; časť D na udržiavaciu dávku 5 mg; a časť E na 1,25 mg udržiavacej dávky, každá s 12-týždňovým udržiavacím obdobím v konečnej dávke.

Tridsaťosem príjemcov amykretínu (37 %) a štyria príjemcovia placeba (17 %) odvolali účasť, najčastejšie z neistých dôvodov (napr. odvolanie súhlasu, užívanie rekreačných drog). Dôležité je, že väčšina diskontinuít v skupine s placebom nebola v súlade s liečbou, čo podporuje pravdepodobný nocebo efekt.

Výskyty sa vyskytli u 92 % užívateľov amykretínu v porovnaní so 100 % účastníkov placeba v častiach B-E, ktoré hlásili aspoň jednu udalosť. Gastrointestinálne symptómy prevládali a mali vo všeobecnosti miernu alebo strednú intenzitu.

Nevoľnosť postihla 82 %, vracanie 53 % a hnačka 41 % liečených účastníkov, pričom vrcholila počas upitrácie a potom sa znižovala. Výskyt dyzestézie sa menil podľa dávky: 18 % v časti B (60 mg), 29 % v časti C (20 mg) a 6 % v časti D (5 mg), pričom sa vyriešil vo všetkých prípadoch okrem jedného. Počas eskalácie dávky (2,5 mg) sa u účastníka časti C vyskytol jeden prípad miernej pankreatitídy so žlčovými kameňmi; To neskôr viedlo k závažnej recidivujúcej príhode, ktorá sa však do konca štúdie vyriešila bez následkov.

Zníženie hmotnosti bolo rýchle, závislé od dávky a trvalé. V príslušných časových bodoch na konci liečby boli odhadované priemerné percentuálne straty oproti východiskovej hodnote:

• 24,3% mit 60 mg (Woche 36)
• 22,0% mit 20 mg (Woche 36)
• 16,2% mit 5 mg (Woche 28)
• 9,7% mit 1,25 mg (Woche 20)

Skupiny s placebom vykazovali zmeny hmotnosti -1,1 % (časť B), +1,9 % (časť C), +2,3 % (časť D) a +2,0 % (časť E). Prevaha nad placebom sa prejavila v 4. týždni a predĺžila sa počas celej štúdie, pričom sa počas 12-týždňových udržiavacích období v každej kohorte nepozorovalo žiadne ustálenie v strate hmotnosti. Zmiešané modelové analýzy s opakovanými meraniami upravujúcimi základnú hmotnosť, odstavenie a chýbajúce údaje poskytli prakticky identické odhady, čím sa zvýšila presnosť.

Metabolické markery vykazovali exploratívne zlepšenia paralelné s hmotnosťou. Hladiny glukózy v plazme nalačno sa znížili až o 0,8 mmol/l a hladiny HbA1c sa znížili o 0,6 percentuálneho bodu v skupine s najvyššou dávkou, hoci štatistická významnosť oproti placebu bola v jednotlivých dávkach nekonzistentná. Lipidové profily a krvný tlak v sede zostali neutrálne.

Kontinuálna elektrokardiografia neodhalila žiadne klinicky relevantné predĺženie QT intervalu a prechodné zvýšenie impulzu približne o 10 úderov za minútu po spontánnom vymiznutí úvodných injekcií. Protilátky proti liekom sa objavili u 29 % (5/17) účastníkov časť B (60 mg), 21 %

Zdroje: