Amycretin ger oöverträffad viktminskningsbehandling för fetma i tidiga studier

Amycretin ger oöverträffad viktminskningsbehandling för fetma i tidiga studier

En ny studie visar att amykretininjektioner en gång i veckan hjälper vuxna att gå ner mer än 20 % av sin kroppsvikt, vilket markerar ett stort steg i behandling av fetma och metabol hälsa.

I en nyligen publicerad studie iThe LancetEn grupp utredare utvärderade säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och viktminskningseffekter av subkutant amykretin en gång i veckan hos vuxna som är överviktiga eller feta.

bakgrund

Fetma drabbar mer än en miljard människor världen över. Det främjar allvarliga sjukdomar som hjärt- och kärlsjukdomar, diabetes typ 2 och sömnapné. Men många individer når fortfarande inte sina hälsomål trots att de använder viktminskningsmediciner som efterliknar glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) eller glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP).

Tarmhormonet amylin, som dämpar aptiten och bromsar magtömningen, förstärker effekterna av GLP-1-baserade terapier när de används i kombination. Amycretin är en enda peptid som samtidigt aktiverar GLP-1-, amylin- och kalcitoninreceptorer, vilket potentiellt ger en starkare och mer långvarig viktkontroll.

Säkerheten vid regelbunden användning och effektiviteten av denna flervägsstrategi hos människor är fortfarande oklar och understryker behovet av ytterligare forskning.

Om studien

Utredarna genomförde en femdelad, randomiserad, placebokontrollerad fas 1B/2A-studie på en enda plats i USA (San Antonio, Texas). Kvalificerade vuxna (18 till 55 år) hade ett kroppsmassaindex (BMI) på 27,0-39,9 kg/m² och inga allvarliga medicinska tillstånd som diabetes. Deltagarna fick antingen amycretin eller placebo som en subkutan injektion varje vecka.

Del A testade enstaka stigande doser (0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg). Delarna B till E undersökte flera doser i separata kohorter: Del B eskalerade doser upp till 60 mg under 36 veckor; Del C Eskalerad till en underhållsdos på 20 mg under de senaste 12 veckorna av 36 veckor; Del D Eskalerad till en underhållsdos på 5 mg under de senaste 12 veckorna av 28 veckor; och del E eskalerade till en underhållsdos på 1,25 mg under de sista 12 veckorna av 20 veckor.

Det primära effektmåttet var förekomsten av behandlingsrelaterade biverkningar. Sekundära effektmått inkluderade förändringar i kroppsvikt, farmakokinetiska mått (toppplasmakoncentration och area under kurvan) och utforskande metaboliska markörer som fasteplasmaglukos och glykerat hemoglobin (HBA1c).

Utredarna övervakade deltagarna med laboratorietester, elektrokardiogram och säkerhetsbesök och analyserade resultaten med hjälp av statistiska modeller justerade för baslinjevikt.

Studieresultat

Mellan september 2023 och april 2024 registrerade utredarna och slumpmässigt tilldelade 125 vuxna till Amycretin och 101 och 24 vid ett enda center i San Antonio, Texas. Deltagarna var 18-55 år gamla, hade baslinje-BMI från 30,0 till 33,1 kg/m² i grupper (med ett totalt medelvärde på 33,4 kg/m²) och vägde mellan 83,6 och 99,1 kg vid baslinjen.

Del A utvärderade singeldoser på 0,3 mg, 0,6 mg och 1,0 mg och bekräftade acceptabel tolerabilitet. Delarna B till E utvärderade sedan olika doseringsregimer: Del B eskalerade veckodoserna till 60 mg under 66 veckor; Del C upp till en underhållsdos på 20 mg; Del D till en underhållsdos på 5 mg; och del E till 1,25 mg underhållsdos, var och en med en 12-veckors underhållsperiod i den slutliga dosen.

Trettioåtta amykretinmottagare (37 %) och fyra placebomottagare (17 %) drog tillbaka deltagandet, oftast av osäkra skäl (t.ex. återkallande av samtycke, droganvändning för rekreation). Viktigt är att de flesta diskontinuiteter i placebogruppen inte överensstämde med behandlingen, vilket stöder en trolig nocebo-effekt.

Förekomster inträffade hos 92 % av amykretinanvändarna jämfört med 100 % av placebodeltagarna i B-E som rapporterade minst en händelse. Gastrointestinala symtom dominerade och var i allmänhet milda eller måttliga i intensitet.

Illamående drabbade 82%, kräkningar 53% och diarré 41% av de behandlade deltagarna, som toppade under uppitration och minskade därefter. Förekomsten av dysestesi varierade efter dos: 18 % i del B (60 mg), 29 % i del C (20 mg) och 6 % i del D (5 mg), vilket löste sig i alla fall utom ett. Ett enstaka fall av mild gallstenspankreatit inträffade hos en del C-deltagare under dosökning (2,5 mg); Detta resulterade senare i en allvarlig återkommande händelse men försvann utan följdsjukdomar i slutet av studien.

Viktminskningen var snabb, dosberoende och ihållande. Vid deras respektive tidpunkter för slutet av behandlingen var uppskattade genomsnittliga procentuella förluster från baslinjen:

• 24,3% mit 60 mg (Woche 36)
• 22,0% mit 20 mg (Woche 36)
• 16,2% mit 5 mg (Woche 28)
• 9,7% mit 1,25 mg (Woche 20)

Placebogrupper visade viktförändringar på -1,1 % (del B), +1,9 % (del C), +2,3 % (del D) och +2,0 % (del E). Överlägsenhet gentemot placebo blev uppenbar vid vecka 4 och förlängdes genom hela studien, utan någon platåing i viktminskning observerades under de 12 veckor långa underhållsperioderna i varje kohort. Blandade modellanalyser med upprepade mätningar som justerade för baslinjevikt, avvänjning och saknade data gav praktiskt taget identiska uppskattningar, vilket ökade precisionen.

Metaboliska markörer visade utforskande förbättringar parallellt med vikt. Fastande plasmaglukosnivåer minskade med upp till 0,8 mmol/L och HbA1c-nivåerna minskade med 0,6 procentenheter i kohorten med högsta dos, även om statistisk signifikans jämfört med placebo var inkonsekvent över doserna. Lipidprofiler och sittande blodtryck förblev neutrala.

Kontinuerlig elektrokardiografi avslöjade ingen kliniskt relevant QT-förlängning och en övergående ökning av impulsen med cirka 10 slag per minut efter att initiala injektioner försvunnit spontant. Antikroppar förekom hos 29 % (5/17) av deltagarna, del B (60 mg), 21 %

Källor: