L’interruttore della fame nel cervello: i neuroni TRH sono fondamentali per trattare l’obesità

L’interruttore della fame nel cervello: i neuroni TRH sono fondamentali per trattare l’obesità

La scoperta rivoluzionaria del ruolo dei neuroni TRH nella soppressione dell’appetito apre nuove possibilità per terapie antiobesità mirate ed efficaci.

Uno studio recentemente pubblicato sulla rivistaMetabolismo naturalehanno esplorato i meccanismi neurali attraverso i quali gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) come liraglutide sopprimono l’appetito e promuovono la perdita di peso.

Integrando tecniche di mappatura molecolare, i ricercatori hanno identificato specifici circuiti neurali ipotalamici e neuroni che inibiscono i neuroni del peptide agouti correlato alla fame (AgRP), scoprendo percorsi di segnalazione critici e ulteriori bersagli terapeutici per la regolazione dell'appetito e la gestione dell'obesità.

sfondo

I ricercatori hanno scoperto che i neuroni TRHArc regolano l’assunzione di cibo attraverso una rapida inibizione mediata dai neurotrasmettitori, in contrapposizione alla segnalazione peptidica ritardata, evidenziando il loro rapido effetto sulla soppressione dell’appetito.

L’obesità rimane uno dei maggiori problemi sanitari globali con opzioni terapeutiche efficaci e sostenibili limitate. Gli agonisti dei recettori GLP-1, comunemente usati come farmaci antiobesità, hanno mostrato potenti effetti di soppressione dell’appetito, ma i loro esatti meccanismi neurali non sono ben compresi.

La ricerca esistente suggerisce che il nucleo arcuato (Arc) dell’ipotalamo è un centro critico per la regolazione dell’appetito e ospita i neuroni AgRP, che promuovono fortemente il comportamento alimentare. I recettori GLP-1 sono espressi in varie regioni cerebrali e periferiche, ma ci sono prove che i recettori GLP-1 localizzati nell’arco svolgano un ruolo critico e distinto nel mediare la soppressione dell’appetito.

Nonostante questi risultati, gli specifici sottotipi neuronali e i circuiti coinvolti nella soppressione dell’appetito rimangono poco chiari, in particolare quelli che inibiscono i neuroni AgRP. Strumenti molecolari avanzati come la trascrittomica unicellulare e il tracciamento dei virus offrono l’opportunità di mappare queste complesse interazioni. Inoltre, colmare questo divario di conoscenze potrebbe far progredire le terapie contro l’obesità identificando bersagli neurali più precisi ed efficaci riducendo al contempo gli effetti collaterali.

A proposito dello studio

Nel presente studio, un team di neuroscienziati ha utilizzato una combinazione di mappatura molecolare e tecniche di neuroscienza funzionale per studiare i circuiti neurali alla base della soppressione dell’appetito indotta dagli agonisti del recettore GLP-1. Hanno sviluppato l’innovativo metodo RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) per identificare i neuroni collegati alle cellule AgRP nell’arco dell’ipotalamo. Inoltre, hanno etichettato e caratterizzato gli input sinaptici ai neuroni AgRP utilizzando virus adeno-associati e tracciamento basato sulla rabbia in modelli murini controllati da AgRP.

Lo studio si è concentrato su tre regioni ipotalamiche: arco, ipotalamo paraventricolare (PVH) e ipotalamo dorsomediale (DMH). I ricercatori hanno isolato i nuclei da queste aree per il sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA) a nucleo singolo per profilare i marcatori trascrittomici.

È stato dimostrato che i neuroni TRHArc riducono l’iperfagia (fame eccessiva) anche in assenza di agonisti del recettore GLP-1, suggerendo il loro potenziale come bersagli autonomi per il trattamento dell’obesità.

Inoltre, lo studio ha identificato sottotipi di neuroni trascrizionalmente distinti, compresi i neuroni associati all’ormone di rilascio della tireotropina (TRH) nell’Arco, chiamati neuroni TRHArc, che esprimono recettori GLP-1 e hanno effetti inibitori sui neuroni AgRP. Per confermare queste interazioni, i ricercatori hanno eseguito la mappatura dei circuiti assistita da channelrhodopsin in topi geneticamente modificati per dimostrare l'inibizione sinaptica funzionale da parte dei neuroni TRHArc. Questi risultati sono stati ulteriormente convalidati utilizzando l'ibridazione in situ con fluorescenza dell'RNA per identificare i marcatori molecolari chiave di questi neuroni. Questo approccio combinato ha fornito una precisione senza precedenti nella mappatura dei sottotipi di neuroni e dei loro ruoli.

Inoltre, sono stati condotti studi funzionali per testare il ruolo dei neuroni TRHArc nel comportamento alimentare. I ricercatori hanno anche utilizzato l’optogenetica, che utilizza la luce per controllare l’attività di cellule come i neuroni, per attivare selettivamente i neuroni TRHArc e misurare i loro effetti sull’assunzione di cibo nei topi a digiuno e alimentati liberamente. Inoltre, l’imaging del calcio ha esaminato l’attivazione diretta dei neuroni TRHArc da parte di liraglutide.

Infine, silenziando geneticamente i neuroni TRHArc, i ricercatori hanno anche esaminato il loro coinvolgimento negli effetti di soppressione dell’appetito e di riduzione del peso della liraglutide.

Risultati

I ricercatori hanno osservato che i neuroni TRHArc sono importanti mediatori degli effetti di soppressione dell’appetito di liraglutide. Questi neuroni inibiscono direttamente i neuroni AgRP nell’Arco, una popolazione nota per controllare il comportamento alimentare. Utilizzando il tracciamento basato sulla rabbia combinato con la trascrittomica di una singola cellula, il team ha identificato che i neuroni TRHArc sono un sottotipo afferente critico dei neuroni AgRP. Sono caratterizzati dall'espressione dell'ormone di rilascio della tireotropina e dei recettori del GLP-1.

Inoltre, l’attivazione optogenetica dei neuroni TRHArc ha comportato una riduzione dell’assunzione di cibo nei topi a digiuno e nutriti, dimostrando il loro ruolo nel sopprimere l’assunzione di cibo. La mappatura sinaptica ha inoltre confermato che i neuroni TRHArc inibiscono i neuroni AgRP attraverso input correlati al neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Esperimenti funzionali hanno dimostrato che i neuroni TRHArc non solo sopprimono l’assunzione di cibo, ma regolano anche il peso corporeo durante le sfide metaboliche, evidenziando il loro ruolo più ampio nel bilancio energetico.

Inoltre, l’imaging del calcio ha rivelato che liraglutide attiva direttamente i neuroni TRHArc e ne aumenta significativamente l’attività. Esperimenti funzionali hanno anche dimostrato che il silenziamento dei neuroni TRHArc riduce la capacità di liraglutide di sopprimere l’appetito e il peso corporeo, evidenziando la necessità di questi neuroni per il pieno effetto terapeutico del farmaco.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni TRHArc regolano anche l’assunzione di cibo indipendentemente dalla liraglutide, suggerendo il loro ruolo più ampio nel controllo dell’appetito.

Lo studio ha confermato che i neuroni TRHArc influenzano l’assunzione di cibo principalmente attraverso una rapida inibizione mediata dai neurotrasmettitori piuttosto che attraverso la segnalazione peptidica ritardata, in cui i neurotrasmettitori vengono attivati ​​da brevi catene peptidiche. Questa distinzione potrebbe affinare le future strategie terapeutiche per sopprimere la fame.

Inoltre, è stato dimostrato che l’attività dei neuroni TRHArc sopprime l’iperfagia o la fame insaziabile causata dai neuroni AgRP, fornendo così un collegamento meccanicistico diretto tra queste due popolazioni neuronali nella regolazione del bilancio energetico.

Conclusioni

Nel complesso, lo studio ha dimostrato che i neuroni TRHArc sono mediatori critici della soppressione dell’appetito e della riduzione del peso indotte dagli agonisti del recettore GLP-1. Inibendo direttamente i neuroni AgRP che promuovono la fame, si è scoperto che questi neuroni svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del bilancio energetico.

I risultati forniscono preziose informazioni sui circuiti neurali alla base delle terapie per l’obesità e aprono la strada allo sviluppo di interventi più precisi e potenzialmente in grado di ridurre al minimo gli effetti collaterali. I ricercatori ritengono che la ricerca futura potrebbe chiarire ulteriormente ulteriori percorsi e meccanismi per affinare e migliorare le strategie di trattamento dell’obesità.

Fonti: