O interruptor da fome no cérebro: os neurônios TRH são essenciais para o tratamento da obesidade

O interruptor da fome no cérebro: os neurônios TRH são essenciais para o tratamento da obesidade

A descoberta inovadora do papel dos neurônios TRH na supressão do apetite abre novas possibilidades para terapias anti-obesidade direcionadas e eficazes.

Um estudo publicado recentemente na revistaMetabolismo naturalexploraram os mecanismos neurais pelos quais os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como o liraglutido, suprimem o apetite e promovem a perda de peso.

Ao integrar técnicas de mapeamento molecular, os pesquisadores identificaram circuitos neurais hipotalâmicos e neurônios específicos que inibem os neurônios peptídicos relacionados à cutia (AgRP), que estimulam a fome, descobrindo vias de sinalização críticas e alvos terapêuticos adicionais para regulação do apetite e controle da obesidade.

fundo

Os investigadores descobriram que os neurónios TRHArc regulam a ingestão de alimentos através da rápida inibição mediada por neurotransmissores, em oposição à sinalização peptídica retardada, destacando o seu rápido efeito na supressão do apetite.

A obesidade continua a ser um dos maiores problemas de saúde globais, com opções de tratamento eficazes e sustentáveis ​​limitadas. Os agonistas do receptor GLP-1, comumente usados ​​como medicamentos anti-obesidade, demonstraram efeitos potentes de supressão do apetite, mas seus mecanismos neurais exatos não são bem compreendidos.

A pesquisa existente sugere que o núcleo arqueado (Arco) do hipotálamo é um centro crítico para a regulação do apetite e abriga os neurônios AgRP, que promovem fortemente o comportamento alimentar. Os receptores de GLP-1 são expressos em várias regiões cerebrais e periféricas, mas há evidências de que os receptores de GLP-1 localizados em Arc desempenham um papel crítico e distinto na mediação da supressão do apetite.

Apesar destas descobertas, os subtipos e circuitos neuronais específicos envolvidos na supressão do apetite permanecem obscuros, particularmente aqueles que inibem os neurónios AgRP. Ferramentas moleculares avançadas, como transcriptômica unicelular e rastreamento de vírus, oferecem oportunidades para mapear essas interações complexas. Além disso, colmatar esta lacuna de conhecimento poderia avançar nas terapias da obesidade, identificando alvos neurais mais precisos e eficazes e, ao mesmo tempo, reduzindo os efeitos secundários.

Sobre o estudo

No presente estudo, uma equipe de neurocientistas utilizou uma combinação de mapeamento molecular e técnicas de neurociência funcional para investigar os circuitos neurais subjacentes à supressão do apetite induzida por agonistas do receptor GLP-1. Eles desenvolveram o método inovador RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) para identificar neurônios conectados a células AgRP no arco do hipotálamo. Além disso, eles rotularam e caracterizaram as entradas sinápticas para neurônios AgRP usando vírus adeno-associados e rastreamento baseado em raiva em modelos de camundongos controlados por AgRP.

O estudo concentrou-se em três regiões hipotalâmicas – Arco, hipotálamo paraventricular (PVH) e hipotálamo dorsomedial (DMH). Os pesquisadores isolaram os núcleos dessas áreas para sequenciamento de ácido ribonucleico (RNA) de núcleo único para traçar o perfil de marcadores transcriptômicos.

Demonstrou-se que os neurônios TRHArc reduzem a hiperfagia (fome excessiva), mesmo na ausência de agonistas do receptor GLP-1, sugerindo seu potencial como alvos autônomos para o tratamento da obesidade.

Além disso, o estudo identificou subtipos de neurônios transcricionalmente distintos, incluindo neurônios associados ao hormônio liberador de tireotropina (TRH) no Arc, chamados neurônios TRHArc, que expressam receptores GLP-1 e têm efeitos inibitórios nos neurônios AgRP. Para confirmar essas interações, os pesquisadores realizaram mapeamento de circuitos assistidos por canalrodopsina em camundongos geneticamente modificados para demonstrar a inibição sináptica funcional pelos neurônios TRHArc. Esses resultados foram ainda validados usando hibridização in situ por fluorescência de RNA para identificar os principais marcadores moleculares desses neurônios. Esta abordagem combinada proporcionou uma precisão sem precedentes no mapeamento de subtipos de neurônios e suas funções.

Além disso, foram realizados estudos funcionais para testar o papel dos neurônios TRHArc no comportamento alimentar. Os pesquisadores também usaram a optogenética, que usa luz para controlar a atividade de células como os neurônios, para ativar seletivamente os neurônios TRHArc e medir seus efeitos na ingestão de alimentos em camundongos em jejum e alimentados de graça. Além disso, a imagem de cálcio examinou a ativação direta dos neurônios TRHArc pela liraglutida.

Finalmente, ao silenciar geneticamente os neurónios TRHArc, os investigadores também examinaram o seu envolvimento nos efeitos de supressão do apetite e de redução de peso do liraglutido.

Resultados

Os pesquisadores observaram que os neurônios TRHArc são mediadores importantes dos efeitos supressores do apetite do liraglutido. Esses neurônios inibem diretamente os neurônios AgRP no Arc, uma população conhecida por controlar o comportamento alimentar. Usando rastreamento baseado em raiva combinado com transcriptômica unicelular, a equipe identificou que os neurônios TRHArc são um subtipo aferente crítico de neurônios AgRP. Eles são caracterizados pela expressão do hormônio liberador de tireotropina e dos receptores GLP-1.

Além disso, a ativação optogenética dos neurônios TRHArc resultou na redução da ingestão alimentar em camundongos alimentados e em jejum, demonstrando seu papel na supressão da ingestão alimentar. O mapeamento sináptico também confirmou que os neurônios TRHArc inibem os neurônios AgRP através de entradas relacionadas ao neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA).

Experimentos funcionais mostraram que os neurônios TRHArc não apenas suprimem a ingestão de alimentos, mas também regulam o peso corporal durante desafios metabólicos, destacando seu papel mais amplo no equilíbrio energético.

Além disso, a imagem latente do cálcio revelou que o liraglutido ativa diretamente os neurônios TRHArc e aumenta significativamente a sua atividade. Experimentos funcionais também mostraram que o silenciamento dos neurônios TRHArc reduziu a capacidade do liraglutido de suprimir o apetite e o peso corporal, destacando a necessidade desses neurônios para o pleno efeito terapêutico da droga.

Além disso, os investigadores descobriram que os neurónios TRHArc também regulam a ingestão de alimentos independentemente do liraglutido, sugerindo o seu papel mais amplo no controlo do apetite.

O estudo confirmou que os neurônios TRHArc influenciam a ingestão de alimentos principalmente através da rápida inibição mediada por neurotransmissores, em vez da sinalização peptídica retardada, na qual os neurotransmissores são ativados por cadeias peptídicas curtas. Esta distinção poderia refinar futuras estratégias terapêuticas para suprimir a fome.

Além disso, foi demonstrado que a atividade dos neurônios TRHArc suprime a hiperfagia ou a fome insaciável causada pelos neurônios AgRP, fornecendo assim uma ligação mecanística direta entre essas duas populações neuronais na regulação do equilíbrio energético.

Conclusões

No geral, o estudo demonstrou que os neurônios TRHArc são mediadores críticos da supressão do apetite induzida pelo agonista do receptor GLP-1 e da redução de peso. Ao inibir diretamente os neurônios AgRP que promovem a fome, descobriu-se que esses neurônios desempenham um papel crítico na regulação do equilíbrio energético.

Os resultados fornecem informações valiosas sobre os circuitos neurais subjacentes às terapias para obesidade e abrem caminho para o desenvolvimento de intervenções mais precisas e potencialmente minimizadoras de efeitos colaterais. Os pesquisadores acreditam que pesquisas futuras poderão elucidar ainda mais caminhos e mecanismos adicionais para refinar e melhorar as estratégias de tratamento da obesidade.

Fontes: