Der neue dreiteilige Antivenom-Cocktail schützt vor den tödlichsten Schlangen der Welt

Unter Verwendung des einzigartigen Immunsystems eines selbst immunisierten Menschen entwickelten Forscher ein dreiteiliges Antivenom, das die tödlichsten Schlangen der Welt neutralisiert und Hoffnung für eine universelle, sicherere und besser zugängliche Behandlung gegen Schlangenbibs bot.

Durch die Verwendung von Antikörpern eines menschlichen Spenders mit einer selbstinduzierten Hyperimmunität gegen Schlangengift haben Wissenschaftler das bisher am weitesten verbreitete Antivenom entwickelt. In Mausversuchen schützt es vor den Schlangen der schwarzen Mamba, König Cobra und Tiger sowie mehreren medizinisch bedeutenden Schlangen in der Familie Elapidae. Beschrieben 2. Mai im Cell Press Journal ZelleDas Antivenom kombiniert Schutzantikörper und einen kleinen Molekülinhibitor und eröffnet einen Weg zu einem universellen Antiserum.

Wie wir Antivenom machen, hat sich im letzten Jahrhundert nicht viel verändert. Typischerweise beinhaltet es die Immunisierung von Pferden oder Schafen mit Gift einer einzelnen Schlangenart und das Sammeln der produzierten Antikörper. Dieser Prozess könnte zwar zu unerwünschten Reaktionen auf die nichtmenschlichen Antikörper führen, und Behandlungen sind in der Regel Spezies und regionspezifisch.

Während der Untersuchung von Wegen zur Verbesserung dieses Prozesses stießen die Wissenschaftler auf jemanden, der sich auf die Auswirkungen von Schlangenneurotoxinen auswirkte. „Der Spender hatte fast 18 Jahre lang Hunderte von Bissen und Selbstmunisierungen mit eskalierenden Dosen von 16 Arten von sehr tödlichen Schlangen, die normalerweise ein Pferd töten würden“, sagt der erste Autor Jacob Glanville, CEO von Centivax, Inc.

Nachdem der Spender Tim Friede sich bereit erklärte, an der Studie teilzunehmen, stellten die Forscher fest, dass er Antikörper erzeugt hatte, die gleichzeitig gegen mehrere Schlangenneurotoxine wirksam waren, indem er sich über mehrere Jahre dem Gift verschiedener Schlangen aussetzte.

„Was an dem Spender aufregend war, war seine einmalige einzigartige Immungeschichte“, sagt Glanville. „In diesem Fall konnte er nicht nur diese breit neutralisierenden Antikörper erzeugt, sondern könnte auch ein Breitspektrum oder ein universelles Antivenom führen.“

Studiendesign

Das Team erstellte erstmals ein Testpanel, um das Antivenom mit 19 der kategorischen und 2 tödlichsten Schlangen der Weltgesundheitsorganisation in der Elapid -Familie aufzubauen. Diese Gruppe enthält ungefähr die Hälfte aller giftigen Arten, einschließlich Korallenschlangen, Mambas, Cobras, Taipans und Kriits. Als nächstes isolierten Forscher Zielantikörper aus dem Blut des Spenders, das mit Neurotoxinen reagierte, die in den getesteten Schlangenarten gefunden wurden. Nacheinander wurden die Antikörper in Mäusen getestet, die aus jeder Art, die im Panel enthalten sind, ausgewählt wurden. Auf diese Weise konnten Wissenschaftler einen Cocktail systematisch erstellen, der eine minimale, aber ausreichende Anzahl von Komponenten umfasst, um alle Gifte unwirksam zu machen.

Das Team formulierte eine Mischung mit drei Hauptkomponenten: zwei aus dem Spender isolierte Antikörper und ein kleines Molekül. Der erste Spenderantikörper, als LNX-D09 bezeichnet, schützte Mäuse aus einer tödlichen Dosis des gesamten Giftes aus sechs der im Panel vorhandenen Schlangenarten. Um das Antiserum weiter zu stärken, fügte das Team das kleine Molekül Varespladib hinzu, einen bekannten Toxininhibitor, der Schutz gegen weitere drei Arten gewährte. Schließlich fügten sie einen aus dem Spender isolierten zweiten Antikörper hinzu, der als SNX-B03 bezeichnet wurde und den Schutz über das gesamte Tafel verlängerte.

Strukturstudien zeigten, dass diese Antikörper an konservierte Stellen an den Neurotoxinen binden und die Wechselwirkung des Toxins mit seinem Ziel im Nervensystem direkt blockierten, ein Hauptgrund für ihre breite Aktivität.

„Als wir drei Komponenten erreichten, hatten wir für 13 der 19 Arten eine dramatisch unvergleichliche Breite des vollen Schutzes und dann einen teilweisen Schutz für die verbleibenden, die wir uns angesehen haben“, sagt Glanville. „Wir haben auf unsere Liste herabgesehen und dachten: ‚Was ist das für den vierten Agenten? Und wenn wir das neutralisieren konnten, erhalten wir weiteren Schutz?“ Auch ohne einen vierten Agenten deuten ihre Ergebnisse darauf hin, dass der dreiteilige Cocktail gegen viele andere, wenn nicht die meisten in dieser Studie nicht getesteten schlechten Schlangen wirksam sein könnte.

Die Forscher stellten fest, dass in einigen Fällen nicht alle Mäuse mehr als 24 Stunden überlebten, manchmal aufgrund der kurzen Halbwertszeit des kleinen Molekülinhibitors Varespladib, für die möglicherweise retsierende oder länger wirkende Alternativen zum vollständigen Schutz erforderlich sind. Dies unterstreicht, dass der Cocktail zwar einen robusten und oft vollständigen Schutz bietet, aber eine weitere Optimierung kann seine Wirksamkeit verbessern, insbesondere für die anspruchsvollsten Gifte.

Nächste Schritte

Mit dem Antivenom -Cocktail, der sich in Mausmodellen als wirksam erweist, möchte das Team nun seine Wirksamkeit vor Ort testen, beginnend mit dem Antivenom für Hunde, die in Australien in Veterinärkliniken für Schlangenbisse eingebracht wurden. Darüber hinaus möchten sie ein Antivenom entwickeln, das auf die andere große Schlangenfamilie, die Vipern, abzielt.

„Wir drehen jetzt die Kurbel und setzen Reagenzien für diesen iterativen Prozess ein, um zu sagen, was der Mindestcocktail vorliegt, um einen breiten Schutz gegen Venom vor den Viperiden zu bieten“, sagt der Hauptautor Peter Kwong, Richard J. Stock Professor für medizinische Wissenschaften an der Columbia University Vagelos College of Physicians and Chirges und früher der nationalen Institut der Gesundheit der Gesundheit der Gesundheit der Gesundheit der Gesundheit der Gesundheit des Gesundheitswesens. „Das endgültige betrachtete Produkt wäre ein einzelner Pan-Antivenom-Cocktail, oder wir würden möglicherweise zwei machen: eines, das für die Elapide und eine andere für die Viperiden gilt, weil einige Bereiche der Welt nur das eine oder andere haben.“

Gegenwärtig ist der neu entwickelte Cocktail in der Familie Elapidae wirksam, aber noch nicht gegen Viperidenschlangen. Die Arbeiten dauert an, um diesen Ansatz zu verlängern.

Das andere Hauptziel ist es, sich philanthropischen Grundlagen, Regierungen und Pharmaunternehmen zu nähern, um die Herstellung und klinische Entwicklung des Breitband-Antivenoms zu unterstützen. „Dies ist kritisch, denn obwohl es Millionen von Schlangendaten pro Jahr gibt, befindet sich die meisten davon in den Entwicklungsländern, die sich überproportional auf ländliche Gemeinden auswirken“, sagt Glanville.

Diese Arbeit wurde vom Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten der National Institutes of Health, des National Institutes of Health Small Business Innovation Research Program und des US -amerikanischen Energieministeriums unterstützt.

Quellen: