Новият коктейл от три части против отрова предпазва от най-смъртоносните змии в света

Новият коктейл от три части против отрова предпазва от най-смъртоносните змии в света

Използвайки уникалната имунна система на самоимунизиран човек, изследователите разработиха трикомпонентна противоотрова, която неутрализира най-смъртоносните змии в света и предложи надежда за универсално, по-безопасно и по-достъпно лечение със змийска биберона.

Използвайки антитела от човешки донор със самоиндуциран хиперимунитет към змийска отрова, учените са разработили най-широко използваната антиотрова до момента. При експерименти с мишки той предпазва от черна мамба, кралска кобра и тигрови змии, както и няколко медицински важни змии от семейство Elapidae. Описано на 2 май в Cell Press JournalклеткаПротивоотровата съчетава защитни антитела и инхибитор с малка молекула, отваряйки път към универсален антисерум.

Начинът, по който правим противоотрова, не се е променил много през последния век. Обикновено това включва имунизиране на коне или овце с отрова от един вид змия и събиране на произведените антитела. Въпреки че този процес може да доведе до неблагоприятни реакции към нечовешките антитела, и леченията обикновено са специфични за вида и региона.

Докато изучавали начини за подобряване на този процес, учените се натъкнали на човек, който има влияние върху ефектите на змийските невротоксини. „Донорът е имал стотици ухапвания и самомуниции в продължение на почти 18 години с ескалиращи дози от 16 вида много смъртоносни змии, които обикновено биха убили кон“, казва първият автор Джейкъб Гланвил, главен изпълнителен директор на Centivax, Inc.

След като донорът Тим ​​Фриде се съгласи да вземе участие в проучването, изследователите откриха, че той е генерирал антитела, ефективни срещу множество змийски невротоксини едновременно, като се е изложил на отровата на различни змии в продължение на няколко години.

„Това, което беше вълнуващо за донора, беше неговата уникална имунна история“, казва Гланвил. „В този случай той не само може да генерира тези широко неутрализиращи антитела, но може също така да доведе до широкоспектърна или универсална антиотрова.“

Дизайн на проучването

Екипът създаде тестов панел за първи път, за да създаде противоотровата, използвайки 19 от категоричните на Световната здравна организация и 2 най-смъртоносни змии от семейството на Elapid. Тази група включва приблизително половината от всички отровни видове, включително коралови змии, мамби, кобри, тайпани и криити. След това изследователите изолират целеви антитела от кръвта на донора, които реагират с невротоксини, открити в изследваните видове змии. Едно по едно, антителата бяха тествани в мишки, избрани от всеки вид, включен в панела. Това позволи на учените систематично да създадат коктейл, който включва минимален, но достатъчен брой компоненти, за да направят всички отрови неефективни.

Екипът формулира смес с три основни компонента: две антитела, изолирани от донора, и малка молекула. Първото донорно антитяло, обозначено като LNX-D09, защитава мишки от смъртоносна доза от всички отрови от шест от видовете змии, присъстващи в панела. За по-нататъшно укрепване на антисерума екипът добави малката молекула вареспладиб, известен инхибитор на токсини, който осигурява защита срещу допълнителни три вида. Накрая те добавиха второ антитяло, изолирано от донора, наречено SNX-B03, което разшири защитата в панела.

Структурните изследвания показват, че тези антитела се свързват със запазени места на невротоксините и директно блокират взаимодействието на токсина с неговата цел в нервната система, ключова причина за тяхната широка активност.

„Докато стигнахме до три компонента, имахме драматично несравнима широчина на пълна защита за 13 от 19 вида и след това частична защита за останалите, които разгледахме“, казва Гланвил. „Погледнахме нашия списък и си помислихме: „Какъв е този четвърти агент? И ако успеем да го неутрализираме, ще получим допълнителна защита?“ Дори и без четвърти агент, техните резултати показват, че коктейлът от три части може да бъде ефективен срещу много други, ако не и повечето, лоши змии, които не са тествани в това проучване.

Изследователите отбелязват, че в някои случаи не всички мишки са оцелели повече от 24 часа, понякога поради краткия полуживот на малкия молекулен инхибитор вареспладиб, който може да изисква забавящи или по-дълго действащи алтернативи за пълна защита. Това подчертава, че докато коктейлът осигурява стабилна и често пълна защита, по-нататъшното оптимизиране може да подобри неговата ефективност, особено за най-предизвикателните отрови.

Следващи стъпки

След като коктейлът Antivenom се оказа ефективен при модели на мишки, екипът сега иска да тества ефективността му на полето, като започне с Antivenom за кучета, докарани във ветеринарни клиники за ухапвания от змии в Австралия. Освен това те искат да разработят противоотрова, която е насочена към другото голямо семейство змии, усойниците.

„Сега завъртаме манивелата и използваме реагенти за този итеративен процес, за да кажем какъв е минималният коктейл за осигуряване на широка защита срещу отровата от усойниците“, казва водещият автор Питър Куонг, професор по медицински науки на Ричард Дж. Сток в Колежа на лекари и хирурзи Vagelos на Колумбийския университет и бивш Национален институт по здравеопазване на здравето на здравето на здравето на здравето на здравето на здравето. „Крайният продукт, който разглеждаме, ще бъде един коктейл от пан-антивеном или можем да направим два: един, който се отнася за елапидите, и друг за усойниците, защото някои части на света имат само едното или другото.“

Понастоящем новоразработеният коктейл е ефективен в семейство Elapidae, но все още не и срещу усойни змии. Продължава работата по разширяване на този подход.

Другата основна цел е да се свържете с филантропски фондации, правителства и фармацевтични компании, за да подпомогнете производството и клиничното развитие на широкоспектърна антиотрова. „Това е критично, защото въпреки че има милиони данни за змии годишно, повечето от тях са в развиващия се свят, което оказва непропорционално въздействие върху селските общности“, казва Гланвил.

Тази работа беше подкрепена от Националния институт по алергии и инфекциозни болести към Националния институт по здравеопазване, Програмата за иновации в малкия бизнес на Националния институт по здравеопазване и Министерството на енергетиката на САЩ.

източници: