Den nye tredelte antivenom-cocktail beskytter mod verdens mest dødbringende slanger

Den nye tredelte antivenom-cocktail beskytter mod verdens mest dødbringende slanger

Ved at bruge det unikke immunsystem fra et selvimmuniseret menneske udviklede forskere et tredelt antigift, der neutraliserede verdens dødeligste slanger og gav håb om en universel, sikrere og mere tilgængelig behandling af slangesmækker.

Ved at bruge antistoffer fra en menneskelig donor med selv-induceret hyperimmunitet mod slangegift, har forskere udviklet det mest udbredte antigift til dato. I museforsøg beskytter den mod sort mamba, kongekobra og tigerslanger samt adskillige medicinsk vigtige slanger i familien Elapidae. Beskrevet 2. maj i Cell Press JournalcelleAntigiften kombinerer beskyttende antistoffer og en lille molekylehæmmer, der åbner en vej til et universelt antiserum.

Hvordan vi fremstiller antigift har ikke ændret sig meget i det sidste århundrede. Typisk involverer det immunisering af heste eller får med gift fra en enkelt art af slange og opsamling af de producerede antistoffer. Selvom denne proces kan føre til uønskede reaktioner på de ikke-humane antistoffer, og behandlinger typisk er arts- og regionsspecifikke.

Mens de undersøgte måder at forbedre denne proces på, stødte forskerne på en person, der havde en indvirkning på virkningerne af slangenurotoksiner. "Donoren havde hundredvis af bid og selvammunition i næsten 18 år med eskalerende doser af 16 arter af meget dødelige slanger, der normalt ville dræbe en hest," siger førsteforfatter Jacob Glanville, CEO for Centivax, Inc.

Efter donoren Tim Friede sagde ja til at deltage i undersøgelsen, opdagede forskerne, at han havde genereret antistoffer, der var effektive mod flere slangenurotoksiner samtidigt ved at udsætte sig selv for giften fra forskellige slanger over flere år.

"Det, der var spændende ved donoren, var hans unikke immunhistorie," siger Glanville. "I dette tilfælde kunne han ikke kun generere disse bredt neutraliserende antistoffer, men han kunne også føre til et bredspektret eller universel antigift."

Studie design

Holdet oprettede et testpanel for første gang for at bygge antigiften ved hjælp af 19 af Verdenssundhedsorganisationens kategoriske og 2 dødbringende slanger i Elapid-familien. Denne gruppe indeholder cirka halvdelen af ​​alle giftige arter, herunder koralslanger, mambaer, kobraer, taipaner og kriits. Dernæst isolerede forskere målantistoffer fra donorens blod, som reagerede med neurotoksiner fundet i de testede slangearter. Et efter et blev antistofferne testet i mus udvalgt fra hver art inkluderet i panelet. Dette gjorde det muligt for videnskabsmænd systematisk at skabe en cocktail, der indeholder et minimalt, men tilstrækkeligt antal komponenter til at gøre alle gifte ineffektive.

Holdet formulerede en blanding med tre hovedkomponenter: to antistoffer isoleret fra donoren og et lille molekyle. Det første donorantistof, betegnet LNX-D09, beskyttede mus mod en dødelig dosis af al gift fra seks af slangearterne til stede i panelet. For yderligere at styrke antiserumet tilføjede holdet det lille molekyle varespladib, en kendt toksinhæmmer, som gav beskyttelse mod yderligere tre arter. Til sidst tilføjede de et andet antistof isoleret fra donoren, kaldet SNX-B03, som udvidede beskyttelsen over panelet.

Strukturelle undersøgelser viste, at disse antistoffer binder til konserverede steder på neurotoksinerne og direkte blokerede toksinets interaktion med dets mål i nervesystemet, en nøgleårsag til deres brede aktivitet.

"Da vi nåede til tre komponenter, havde vi en dramatisk uovertruffen bredde af fuld beskyttelse for 13 af de 19 arter og derefter delvis beskyttelse for de resterende, vi så på," siger Glanville. "Vi kiggede ned på vores liste og tænkte: 'Hvad er denne fjerde agent? Og hvis vi kunne neutralisere det, får vi yderligere beskyttelse?' Selv uden et fjerde middel tyder deres resultater på, at den tredelte cocktail kunne være effektiv mod mange andre, hvis ikke de fleste, dårlige slanger, der ikke er testet i denne undersøgelse.

Forskerne bemærkede, at i nogle tilfælde overlevede ikke alle mus mere end 24 timer, nogle gange på grund af den korte halveringstid af den lille molekyle-hæmmer varespladib, som kan kræve retarderende eller længere virkende alternativer for fuldstændig beskyttelse. Dette fremhæver, at selvom cocktailen giver robust og ofte fuldstændig beskyttelse, kan yderligere optimering forbedre dens effektivitet, især for de mest udfordrende giftstoffer.

Næste trin

Med Antivenom-cocktailen, der har vist sig at være effektiv i musemodeller, ønsker teamet nu at teste dens effektivitet i marken, begyndende med Antivenom til hunde, der bringes ind på veterinærklinikker for slangebid i Australien. Derudover ønsker de at udvikle et antigift, der er rettet mod den anden store familie af slanger, hugormene.

"Vi drejer nu krumtappen og implementerer reagenser til denne iterative proces for at sige, hvad der er minimumscocktailen for at give bred beskyttelse mod gift fra hugorme," siger hovedforfatter Peter Kwong, Richard J. Stock Professor i medicinske videnskaber ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons og tidligere fra National Institute of Health of Health of Health of Health of Health of Health of Health of Health. "Det endelige produkt, der overvejes, ville være en enkelt pan-antivenom cocktail, eller vi kunne lave to: en, der gælder for elapiderne og en anden for hugorme, fordi nogle områder af verden kun har det ene eller det andet."

I øjeblikket er den nyudviklede cocktail effektiv i familien Elapidae, men endnu ikke mod hugormeslanger. Der arbejdes løbende på at udvide denne tilgang.

Det andet hovedmål er at henvende sig til filantropiske fonde, regeringer og farmaceutiske virksomheder for at støtte fremstillingen og den kliniske udvikling af bredspektret antigift. "Dette er kritisk, fordi selvom der er millioner af slangedata om året, er det meste af det i udviklingslandene, hvilket uforholdsmæssigt påvirker landdistrikterne," siger Glanville.

Dette arbejde blev støttet af National Institute of Allergy and Infectious Diseases fra National Institutes of Health, National Institutes of Health Small Business Innovation Research Program og US Department of Energy.

Kilder: