Το νέο κοκτέιλ αντιδηλωτικού τριών συστατικών προστατεύει από τα πιο θανατηφόρα φίδια του κόσμου

Το νέο κοκτέιλ αντιδηλωτικού τριών συστατικών προστατεύει από τα πιο θανατηφόρα φίδια του κόσμου

Χρησιμοποιώντας το μοναδικό ανοσοποιητικό σύστημα ενός αυτοανοσοποιημένου ανθρώπου, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα αντιδηλωτικό τριών συστατικών που εξουδετέρωσε τα πιο θανατηφόρα φίδια στον κόσμο και πρόσφερε ελπίδα για μια καθολική, ασφαλέστερη και πιο προσιτή θεραπεία με το τσιμπούκι φιδιού.

Χρησιμοποιώντας αντισώματα από άνθρωπο δότη με αυτο-επαγόμενη υπερανοσία στο δηλητήριο φιδιού, οι επιστήμονες ανέπτυξαν το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιδηλωτικό μέχρι σήμερα. Σε πειράματα με ποντίκια, προστατεύει από τη μαύρη μάμπα, τη βασιλική κόμπρα και τα φίδια τίγρης, καθώς και από πολλά σημαντικά ιατρικά φίδια της οικογένειας Elapidae. Περιγράφεται στις 2 Μαΐου στο Cell Press JournalκύτταροΤο αντιδηλωτικό συνδυάζει προστατευτικά αντισώματα και έναν αναστολέα μικρού μορίου, ανοίγοντας ένα μονοπάτι σε έναν παγκόσμιο αντιορό.

Ο τρόπος με τον οποίο φτιάχνουμε αντιδηλωτικό δεν έχει αλλάξει πολύ τον περασμένο αιώνα. Συνήθως, περιλαμβάνει την ανοσοποίηση αλόγων ή προβάτων με δηλητήριο από ένα μόνο είδος φιδιού και τη συλλογή των παραγόμενων αντισωμάτων. Αν και αυτή η διαδικασία θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα μη ανθρώπινα αντισώματα, και οι θεραπείες είναι τυπικά ειδικές για το είδος και την περιοχή.

Ενώ μελετούσαν τρόπους βελτίωσης αυτής της διαδικασίας, οι επιστήμονες συνάντησαν κάποιον που είχε αντίκτυπο στις επιπτώσεις των νευροτοξινών των φιδιών. «Ο δότης είχε εκατοντάδες δαγκώματα και αυτοπυρομαχικά για σχεδόν 18 χρόνια με κλιμακούμενες δόσεις 16 ειδών πολύ θανατηφόρων φιδιών που κανονικά θα σκότωναν ένα άλογο», λέει ο πρώτος συγγραφέας Jacob Glanville, Διευθύνων Σύμβουλος της Centivax, Inc.

Αφού ο δότης Tim Friede συμφώνησε να λάβει μέρος στη μελέτη, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι είχε δημιουργήσει αντισώματα αποτελεσματικά ενάντια στις πολλαπλές νευροτοξίνες των φιδιών ταυτόχρονα εκθέτοντας τον εαυτό του στο δηλητήριο διαφορετικών φιδιών για αρκετά χρόνια.

«Αυτό που ήταν συναρπαστικό για τον δότη ήταν το μοναδικό του ανοσοποιητικό ιστορικό», λέει ο Glanville. «Σε αυτή την περίπτωση, όχι μόνο θα μπορούσε να δημιουργήσει αυτά τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα, αλλά θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε ένα ευρέως φάσματος ή καθολικό αντιδηλωτήριο».

Σχεδιασμός μελέτης

Η ομάδα δημιούργησε ένα δοκιμαστικό πάνελ για πρώτη φορά για την κατασκευή του αντιδηλωτικού χρησιμοποιώντας 19 από τα κατηγορηματικά φίδια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και 2 πιο θανατηφόρα φίδια στην οικογένεια Elapid. Αυτή η ομάδα περιέχει περίπου τα μισά από όλα τα δηλητηριώδη είδη, συμπεριλαμβανομένων των κοραλλιοειδών φιδιών, των μάμπας, των κόμπρων, των ταϊπάνων και των κριτ. Στη συνέχεια, οι ερευνητές απομόνωσαν αντισώματα-στόχους από το αίμα του δότη, το οποίο αντέδρασε με νευροτοξίνες που βρέθηκαν στο είδος φιδιού που δοκιμάστηκε. Ένα προς ένα, τα αντισώματα δοκιμάστηκαν σε ποντίκια που επιλέχθηκαν από κάθε είδος που περιλαμβάνεται στο πάνελ. Αυτό επέτρεψε στους επιστήμονες να δημιουργήσουν συστηματικά ένα κοκτέιλ που περιλαμβάνει έναν ελάχιστο αλλά επαρκή αριθμό συστατικών για να καταστήσει όλα τα δηλητήρια αναποτελεσματικά.

Η ομάδα διαμόρφωσε ένα μείγμα με τρία κύρια συστατικά: δύο αντισώματα που απομονώθηκαν από τον δότη και ένα μικρό μόριο. Το πρώτο αντίσωμα δότη, που ονομάστηκε LNX-D09, προστάτευσε τα ποντίκια από μια θανατηφόρα δόση όλου του δηλητηρίου από έξι από τα είδη φιδιών που υπάρχουν στο πάνελ. Για να ενισχύσει περαιτέρω τον αντιορό, η ομάδα πρόσθεσε το μικρό μόριο varespladib, έναν γνωστό αναστολέα τοξινών, το οποίο προσέφερε προστασία έναντι άλλων τριών ειδών. Τέλος, πρόσθεσαν ένα δεύτερο αντίσωμα που απομονώθηκε από τον δότη, που ονομάζεται SNX-B03, το οποίο επέκτεινε την προστασία σε όλο το πλαίσιο.

Δομικές μελέτες έδειξαν ότι αυτά τα αντισώματα συνδέονται σε διατηρημένες θέσεις στις νευροτοξίνες και εμπόδισαν άμεσα την αλληλεπίδραση της τοξίνης με τον στόχο της στο νευρικό σύστημα, ένας βασικός λόγος για την ευρεία δραστηριότητά τους.

«Όταν φτάσαμε σε τρία συστατικά, είχαμε ένα δραματικά απαράμιλλο εύρος πλήρους προστασίας για 13 από τα 19 είδη και στη συνέχεια μερική προστασία για τα υπόλοιπα που εξετάσαμε», λέει ο Glanville. "Κοιτάξαμε τη λίστα μας και σκεφτήκαμε, "Τι είναι αυτός ο τέταρτος πράκτορας; Και αν μπορούσαμε να το εξουδετερώσουμε, θα λάβουμε περαιτέρω προστασία;" Ακόμη και χωρίς τέταρτο παράγοντα, τα αποτελέσματά τους υποδηλώνουν ότι το κοκτέιλ τριών συστατικών θα μπορούσε να είναι αποτελεσματικό ενάντια σε πολλά άλλα, αν όχι τα περισσότερα, κακά φίδια που δεν δοκιμάστηκαν σε αυτή τη μελέτη.

Οι ερευνητές σημείωσαν ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν επιβίωσαν όλα τα ποντίκια περισσότερο από 24 ώρες, μερικές φορές λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής του μικρού μορίου αναστολέα varespladib, ο οποίος μπορεί να απαιτεί επιβραδυντικές ή μακροχρόνιας δράσης εναλλακτικές για πλήρη προστασία. Αυτό υπογραμμίζει ότι ενώ το κοκτέιλ παρέχει ισχυρή και συχνά πλήρη προστασία, η περαιτέρω βελτιστοποίηση μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητά του, ιδιαίτερα για τα πιο δύσκολα δηλητήρια.

Επόμενα Βήματα

Με το κοκτέιλ Antivenom να αποδεικνύεται αποτελεσματικό σε μοντέλα ποντικιών, η ομάδα θέλει τώρα να δοκιμάσει την αποτελεσματικότητά του στο πεδίο, ξεκινώντας με το Antivenom για σκύλους που εισάγονται σε κτηνιατρικές κλινικές για δαγκώματα φιδιών στην Αυστραλία. Επιπλέον, θέλουν να αναπτύξουν ένα αντιδηλωτικό που στοχεύει την άλλη μεγάλη οικογένεια φιδιών, τις οχιές.

«Τώρα στρέφουμε τη μανιβέλα και αναπτύσσουμε αντιδραστήρια για αυτή την επαναληπτική διαδικασία για να πούμε ποιο είναι το ελάχιστο κοκτέιλ για την παροχή ευρείας προστασίας από το δηλητήριο από τις οχιές», λέει ο επικεφαλής συγγραφέας Peter Kwong, Richard J. Stock Professor of Medical Sciences στο Πανεπιστήμιο Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons και πρώην του National Health of Health of Health of Health of Health of Health. «Το τελικό προϊόν που εξετάζεται θα ήταν ένα κοκτέιλ με ένα ενιαίο pan-antivenom, ή θα μπορούσαμε να φτιάξουμε δύο: ένα που ισχύει για τις ελάπιδες και ένα άλλο για τις οχιές, επειδή ορισμένες περιοχές του κόσμου έχουν μόνο το ένα ή το άλλο».

Επί του παρόντος, το κοκτέιλ που αναπτύχθηκε πρόσφατα είναι αποτελεσματικό στην οικογένεια Elapidae, αλλά όχι ακόμη κατά των οχιοειδών φιδιών. Οι εργασίες συνεχίζονται για την επέκταση αυτής της προσέγγισης.

Ο άλλος κύριος στόχος είναι η προσέγγιση φιλανθρωπικών ιδρυμάτων, κυβερνήσεων και φαρμακευτικών εταιρειών για να υποστηρίξουν την παραγωγή και την κλινική ανάπτυξη αντιδηλητηρίου ευρέος φάσματος. «Αυτό είναι κρίσιμο γιατί παρόλο που υπάρχουν εκατομμύρια δεδομένα φιδιών ετησίως, τα περισσότερα από αυτά βρίσκονται στον αναπτυσσόμενο κόσμο, γεγονός που επηρεάζει δυσανάλογα τις αγροτικές κοινότητες», λέει ο Glanville.

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας για το Ερευνητικό Πρόγραμμα Καινοτομίας Μικρών Επιχειρήσεων και το Υπουργείο Ενέργειας των ΗΠΑ.

Πηγές: