Novi trodijelni koktel protiv otrova štiti od najsmrtonosnijih zmija na svijetu

Novi trodijelni koktel protiv otrova štiti od najsmrtonosnijih zmija na svijetu

Koristeći jedinstveni imunološki sustav samoimuniziranog čovjeka, istraživači su razvili trodijelni protuotrov koji je neutralizirao najsmrtonosnije zmije na svijetu i ponudio nadu za univerzalno, sigurnije i pristupačnije liječenje zmijom.

Korištenjem antitijela ljudskog donora sa samoizazvanom hiperimunitetom na zmijski otrov, znanstvenici su razvili najrašireniji antiotrov do sada. U pokusima s miševima, štiti od crne mambe, kraljevske kobre i tigrastih zmija, kao i od nekoliko medicinski važnih zmija iz obitelji Elapidae. Opisano 2. svibnja u Cell Press JournalućelijaProtuotrov kombinira zaštitna antitijela i inhibitor male molekule, otvarajući put do univerzalnog antiseruma.

Način na koji proizvodimo protuotrov nije se mnogo promijenio u prošlom stoljeću. Obično uključuje imunizaciju konja ili ovaca otrovom jedne vrste zmije i prikupljanje proizvedenih antitijela. Iako bi ovaj proces mogao dovesti do neželjenih reakcija na neljudska antitijela, tretmani su tipično specifični za vrstu i regiju.

Dok su proučavali načine poboljšanja ovog procesa, znanstvenici su naišli na nekoga tko je imao utjecaja na učinke zmijskih neurotoksina. "Donor je imao stotine ugriza i samo-streljiva tijekom gotovo 18 godina s rastućim dozama 16 vrsta vrlo smrtonosnih zmija koje bi inače ubile konja", kaže prvi autor Jacob Glanville, izvršni direktor Centivax, Inc.

Nakon što je donator Tim Friede pristao sudjelovati u studiji, istraživači su otkrili da je on stvorio antitijela učinkovita protiv višestrukih zmijskih neurotoksina istovremeno izlažući se otrovu različitih zmija tijekom nekoliko godina.

"Ono što je bilo uzbudljivo kod donora bila je njegova jedinstvena imunološka povijest", kaže Glanville. "U ovom slučaju, ne samo da bi mogao generirati ova široko neutralizirajuća protutijela, već bi također mogao dovesti do širokog spektra ili univerzalnog protuotrova."

Dizajn studije

Tim je po prvi put izradio testnu ploču za izradu protuotrova koristeći 19 kategoričnih zmija Svjetske zdravstvene organizacije i 2 najsmrtonosnije zmije iz obitelji Elapid. Ova skupina sadrži otprilike polovicu svih otrovnih vrsta, uključujući koraljne zmije, mambe, kobre, taipane i kriite. Zatim su istraživači izolirali ciljana antitijela iz krvi darivatelja, koja su reagirala s neurotoksinima pronađenim u testiranim vrstama zmija. Jedno po jedno, antitijela su testirana na miševima odabranim od svake vrste uključene u panel. To je omogućilo znanstvenicima da sustavno kreiraju koktel koji uključuje minimalan, ali dovoljan broj komponenti da sve otrove učini neučinkovitima.

Tim je formulirao smjesu s tri glavne komponente: dva protutijela izolirana od donora i mala molekula. Prvo antitijelo donora, označeno kao LNX-D09, zaštitilo je miševe od smrtonosne doze svih otrova šest vrsta zmija prisutnih na ploči. Kako bi dodatno ojačali antiserum, tim je dodao malu molekulu varespladib, poznati inhibitor toksina, koji je pružio zaštitu od dodatne tri vrste. Na kraju su dodali drugo antitijelo izolirano od donora, nazvano SNX-B03, koje je proširilo zaštitu na ploči.

Strukturne studije pokazale su da se ta antitijela vežu na očuvana mjesta na neurotoksinima i izravno blokiraju interakciju toksina s njegovom metom u živčanom sustavu, što je ključni razlog njihove široke aktivnosti.

"Dok smo došli do tri komponente, imali smo dramatično neusporedivu širinu pune zaštite za 13 od 19 vrsta, a zatim djelomičnu zaštitu za preostale koje smo promatrali", kaže Glanville. "Pogledali smo dolje na naš popis i pomislili: 'Koji je ovaj četvrti agent? I ako bismo ga mogli neutralizirati, dobit ćemo dodatnu zaštitu?' Čak i bez četvrtog agensa, njihovi rezultati pokazuju da bi trodijelni koktel mogao biti učinkovit protiv mnogih drugih, ako ne i većine, loših zmija koje nisu testirane u ovoj studiji.

Istraživači su primijetili da u nekim slučajevima nisu svi miševi preživjeli više od 24 sata, ponekad zbog kratkog poluživota male molekule inhibitora varespladiba, koji može zahtijevati retardantne ili dugodjelujuće alternative za potpunu zaštitu. Ovo naglašava da, iako koktel pruža snažnu i često potpunu zaštitu, daljnja optimizacija može poboljšati njegovu učinkovitost, posebno za najizazovnije otrove.

Sljedeći koraci

S koktelom Antivenom koji se pokazao učinkovitim na modelima miševa, tim sada želi testirati njegovu učinkovitost na terenu, počevši s Antivenomom za pse dovedene u veterinarske klinike za zmijske ugrize u Australiji. Osim toga, žele razviti protuotrov koji cilja na drugu veliku obitelj zmija, poskoke.

"Sada okrećemo ručicu i primjenjujemo reagense za ovaj iterativni proces kako bismo rekli koji je minimalni koktel za pružanje široke zaštite od otrova zmija", kaže glavni autor Peter Kwong, profesor medicinskih znanosti Richarda J. Stocka na Koledžu liječnika i kirurga Sveučilišta Columbia Vagelos i bivši Nacionalni institut za zdravlje i zdravlje, zdravlje i zdravlje. "Konačni proizvod koji razmatramo bio bi jedan pan-antivenom koktel, ili bismo mogli napraviti dva: jedan koji se odnosi na elapide, a drugi na zmije, jer neka područja svijeta imaju samo jedno ili drugo."

Trenutačno je novorazvijeni koktel učinkovit u obitelji Elapidae, ali još nije protiv zmija poskoka. U tijeku je rad na proširenju ovog pristupa.

Drugi glavni cilj je približiti se filantropskim zakladama, vladama i farmaceutskim tvrtkama kako bi podržali proizvodnju i klinički razvoj protuotrova širokog spektra. "Ovo je kritično jer iako postoje milijuni podataka o zmijama godišnje, većina njih je u zemljama u razvoju, što nerazmjerno utječe na ruralne zajednice", kaže Glanville.

Ovaj rad poduprli su Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti Nacionalnog instituta za zdravlje, Istraživački program za inovacije malih poduzeća Nacionalnog instituta za zdravlje i Ministarstvo energetike SAD-a.

Izvori: