Az új, három részből álló méregellenes koktél védelmet nyújt a világ leghalálosabb kígyói ellen

Az új, három részből álló méregellenes koktél védelmet nyújt a világ leghalálosabb kígyói ellen

Egy önimmunizált ember egyedülálló immunrendszerének felhasználásával a kutatók három részből álló antimérget fejlesztettek ki, amely semlegesítette a világ leghalálosabb kígyóit, és reményt adott egy univerzális, biztonságosabb és hozzáférhetőbb kígyóhegyes kezelésre.

A kígyóméreggel szemben önindukált hiperimmunitású humán donortól származó antitestek felhasználásával a tudósok kifejlesztették az eddigi legszélesebb körben használt antimérget. Egérkísérletekben védelmet nyújt a fekete mamba, a királykobra és a tigriskígyók, valamint az Elapidae család számos, orvosi szempontból fontos kígyója ellen. Leírva május 2-án a Cell Press JournalbansejtAz antivenom egyesíti a védő antitesteket és egy kis molekulájú inhibitort, utat nyitva egy univerzális antiszérumhoz.

Az elmúlt évszázadban nem sokat változott az antiméreg elkészítésének módja. Jellemzően ez magában foglalja a lovak vagy juhok immunizálását egyetlen kígyófaj mérgével és a termelődő antitestek összegyűjtését. Bár ez a folyamat nemkívánatos reakciókhoz vezethet a nem humán antitestekkel szemben, és a kezelések jellemzően faj- és régióspecifikusak.

A folyamat javításának módjait tanulmányozva a tudósok találkoztak valakivel, aki hatással volt a kígyók neurotoxinjainak hatásaira. „Az adományozónak több száz harapása és saját lőszere volt közel 18 éven keresztül, miközben 16 faj rendkívüli halálos kígyójának növekvő adagja volt, amelyek normális esetben megölnének egy lovat” – mondja Jacob Glanville, a Centivax, Inc. vezérigazgatója.

Miután Tim Friede donor beleegyezett, hogy részt vegyen a vizsgálatban, a kutatók felfedezték, hogy több kígyó neurotoxinja ellen hatásos antitesteket termelt egyszerre úgy, hogy több éven keresztül különböző kígyók mérgének tette ki magát.

„A donorban az egyedülálló immuntörténete volt izgalmas” – mondja Glanville. "Ebben az esetben nem csak ezeket a széles körben semlegesítő antitesteket tudta generálni, hanem széles spektrumú vagy univerzális antiméreghez is vezethet."

Tanulmánytervezés

A csapat először készített egy tesztpanelt az antiméreg elkészítéséhez az Egészségügyi Világszervezet 19 kategorikus és 2 leghalálosabb kígyójának felhasználásával az Elapid családban. Ez a csoport az összes mérgező faj körülbelül felét tartalmazza, beleértve a korallkígyókat, mambákat, kobrákat, tajpanokat és kriiteket. Ezután a kutatók a donor véréből célzott antitesteket izoláltak, amelyek reagáltak a vizsgált kígyófajokban található neurotoxinokkal. Az antitesteket egyenként teszteltük a panelben szereplő egyes fajokból kiválasztott egereken. Ez lehetővé tette a tudósok számára, hogy szisztematikusan olyan koktélt alkossanak, amely minimális, de elegendő számú összetevőt tartalmaz ahhoz, hogy az összes mérget hatástalanná tegye.

A csapat három fő összetevőből álló keveréket állított össze: két, a donorból izolált antitestet és egy kis molekulát. Az első donor antitest, az LNX-D09, megvédte az egereket a panelben jelenlévő hat kígyófaj összes méregének halálos dózisától. Az antiszérum további erősítése érdekében a csapat hozzáadta a kis molekulájú varespladibot, egy ismert toxingátlót, amely további három faj ellen biztosított védelmet. Végül hozzáadtak egy másik, a donortól izolált antitestet, az SNX-B03-at, amely kiterjesztette a védelmet a panelen.

A szerkezeti vizsgálatok kimutatták, hogy ezek az antitestek a neurotoxinok konzervált helyeihez kötődnek, és közvetlenül blokkolják a toxin kölcsönhatását célpontjával az idegrendszerben, ami a széles körű aktivitásuk egyik fő oka.

„Amikor három összetevőhöz értünk, a 19 fajból 13 esetében drámaian páratlan szélességű teljes védelmet kaptunk, majd a többiek esetében részleges védelmet kaptunk” – mondja Glanville. "Lenéztünk a listánkra, és arra gondoltunk: "Mi ez a negyedik ügynök? És ha ezt semlegesítjük, további védelmet kapunk?" Még a negyedik szer nélkül is azt sugallják, hogy a három részből álló koktél hatásos lehet sok más – ha nem a legtöbb – rossz kígyó ellen, amelyeket ebben a tanulmányban nem vizsgáltak.

A kutatók megjegyezték, hogy bizonyos esetekben nem minden egér élte túl 24 óránál tovább, néha a kis molekulájú inhibitor varespladib rövid felezési ideje miatt, amely késleltető vagy hosszabb hatású alternatívákat igényelhet a teljes védelem érdekében. Ez rávilágít arra, hogy bár a koktél robusztus és gyakran teljes védelmet nyújt, a további optimalizálás javíthatja a hatékonyságát, különösen a legnagyobb kihívást jelentő mérgeknél.

Következő lépések

Mivel az Antivenom koktél hatékonynak bizonyult egérmodelleken, a csapat most a terepen szeretné tesztelni hatékonyságát, kezdve az Antivenom-mal, amelyet ausztráliai kígyómarás állatorvosi klinikákra szállítanak. Ezenkívül olyan antimérget szeretnének kifejleszteni, amely a kígyók másik nagy családját, a viperákat célozza meg.

„Most elforgatjuk a kart, és bevetjük a reagenseket ehhez az iteratív folyamathoz, hogy megmondjuk, mi a minimális koktél ahhoz, hogy széles körű védelmet nyújtsunk a viperidák méregével szemben” – mondja Peter Kwong, a vezető szerző, Richard J. Stock orvostudományi professzor a Columbia Egyetem Vagelos Orvosi és Sebészi Kollégiumában, korábban a National Health of Health of Health of Health of Health of Health munkatársa. „A szóban forgó végtermék egyetlen pán-méregellenes koktél lenne, de készíthetünk kettőt is: az egyiket az elapidákra, a másikat a viperidákra, mert a világ egyes területein csak az egyik vagy a másik található.”

Jelenleg az újonnan kifejlesztett koktél az Elapidae családban hatásos, de a viperida kígyók ellen még nem. Folyamatban van a munka ennek a megközelítésnek a kiterjesztésére.

A másik fő cél a filantróp alapítványok, kormányok és gyógyszergyárak megkeresése a széles spektrumú antiméreg gyártásának és klinikai fejlesztésének támogatása érdekében. „Ez kritikus fontosságú, mert bár évente milliónyi kígyóadat létezik, ezek nagy része a fejlődő világban található, ami aránytalanul nagy hatással van a vidéki közösségekre” – mondja Glanville.

Ezt a munkát a National Institutes of Health Allergy and Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases, a National Institutes of Health Small Business Innovation Research Program és az Egyesült Államok Energiaügyi Minisztériuma támogatta.

Források: