Den nye tredelte antivenom-cocktailen beskytter mot verdens dødeligste slanger

Den nye tredelte antivenom-cocktailen beskytter mot verdens dødeligste slanger

Ved å bruke det unike immunsystemet til et selvimmunisert menneske, utviklet forskere et tredelt antigift som nøytraliserte verdens dødeligste slanger og ga håp om en universell, tryggere og mer tilgjengelig slangebib-behandling.

Ved å bruke antistoffer fra en menneskelig donor med selvindusert hyperimmunitet mot slangegift, har forskere utviklet det mest brukte antigiften til dags dato. I museeksperimenter beskytter den mot svart mamba, kongekobra og tigerslanger, samt flere medisinsk viktige slanger i familien Elapidae. Beskrevet 2. mai i Cell Press JournalcelleAntigiftet kombinerer beskyttende antistoffer og en liten molekylhemmer, og åpner en vei til et universelt antiserum.

Hvordan vi lager antigift har ikke endret seg mye det siste århundret. Vanligvis innebærer det å immunisere hester eller sauer med gift fra en enkelt slangeart og samle opp antistoffene som produseres. Selv om denne prosessen kan føre til uønskede reaksjoner på de ikke-menneskelige antistoffene, og behandlinger er typisk arts- og regionspesifikke.

Mens de studerte måter å forbedre denne prosessen på, kom forskerne over noen som hadde en innvirkning på effekten av slangenevrotoksiner. "Giveren hadde hundrevis av bitt og selvvåpen i nesten 18 år med eskalerende doser av 16 arter av svært dødelige slanger som normalt ville drepe en hest," sier førsteforfatter Jacob Glanville, administrerende direktør i Centivax, Inc.

Etter at donor Tim Friede gikk med på å delta i studien, oppdaget forskerne at han hadde generert antistoffer som var effektive mot flere slange-nevrotoksiner samtidig ved å eksponere seg selv for giften fra forskjellige slanger over flere år.

"Det som var spennende med giveren var hans unike immunhistorie," sier Glanville. "I dette tilfellet kunne han ikke bare generere disse bredt nøytraliserende antistoffene, men han kunne også føre til et bredspektret eller universelt antigift."

Studiedesign

Teamet opprettet et testpanel for første gang for å bygge antigiften ved å bruke 19 av Verdens helseorganisasjons kategoriske og 2 dødeligste slanger i Elapid-familien. Denne gruppen inneholder omtrent halvparten av alle giftige arter, inkludert korallslanger, mambaer, kobraer, taipaner og kriits. Deretter isolerte forskere målantistoffer fra donorens blod, som reagerte med nevrotoksiner funnet i slangeartene som ble testet. En etter en ble antistoffene testet i mus valgt fra hver art inkludert i panelet. Dette gjorde det mulig for forskere å systematisk lage en cocktail som inneholder et minimalt, men tilstrekkelig antall komponenter til å gjøre alle giftstoffer ineffektive.

Teamet formulerte en blanding med tre hovedkomponenter: to antistoffer isolert fra giveren og et lite molekyl. Det første donorantistoffet, betegnet LNX-D09, beskyttet mus mot en dødelig dose av all gift fra seks av slangeartene som var til stede i panelet. For å styrke antiserumet ytterligere, la teamet til det lille molekylet varespladib, en kjent toksinhemmer, som ga beskyttelse mot ytterligere tre arter. Til slutt la de til et andre antistoff isolert fra giveren, kalt SNX-B03, som utvidet beskyttelsen over panelet.

Strukturelle studier viste at disse antistoffene binder seg til konserverte steder på nevrotoksinene og blokkerte direkte toksinets interaksjon med målet i nervesystemet, en nøkkelårsak til deres brede aktivitet.

"Da vi kom til tre komponenter, hadde vi en dramatisk enestående bredde av full beskyttelse for 13 av de 19 artene og deretter delvis beskyttelse for de resterende vi så på," sier Glanville. "Vi så ned på listen vår og tenkte: 'Hva er denne fjerde agenten? Og hvis vi kunne nøytralisere det, vil vi få ytterligere beskyttelse?' Selv uten et fjerde middel, antyder resultatene deres at den tredelte cocktailen kan være effektiv mot mange andre, om ikke de fleste, dårlige slanger som ikke er testet i denne studien.

Forskerne bemerket at i noen tilfeller overlevde ikke alle mus mer enn 24 timer, noen ganger på grunn av den korte halveringstiden til den småmolekylære inhibitoren varespladib, som kan kreve retarderende eller langtidsvirkende alternativer for fullstendig beskyttelse. Dette fremhever at mens cocktailen gir robust og ofte fullstendig beskyttelse, kan ytterligere optimalisering forbedre effektiviteten, spesielt for de mest utfordrende giftene.

Neste trinn

Med Antivenom-cocktailen som har vist seg å være effektiv i musemodeller, ønsker teamet nå å teste effektiviteten i feltet, og starter med Antivenom for hunder som ble brakt inn til veterinærklinikker for slangebitt i Australia. I tillegg ønsker de å utvikle et antigift som er rettet mot den andre store slangefamilien, huggormene.

"Vi vrir nå på sveiven og distribuerer reagenser for denne iterative prosessen for å si hva som er minimumscocktailen for å gi bred beskyttelse mot gift fra viperidene," sier hovedforfatter Peter Kwong, Richard J. Stock-professor i medisinske vitenskaper ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons og tidligere ved National Institute of Health of Health of Health of Health of Health of Health of Health. "Det endelige produktet som vurderes ville være en enkelt pan-antivenom-cocktail, eller vi kan lage to: en som gjelder for elapidene og en annen for huggormene, fordi noen områder av verden bare har det ene eller det andre."

Foreløpig er den nyutviklede cocktailen effektiv i familien Elapidae, men ennå ikke mot huggormslanger. Det pågår arbeid for å utvide denne tilnærmingen.

Det andre hovedmålet er å henvende seg til filantropiske stiftelser, myndigheter og farmasøytiske selskaper for å støtte produksjon og klinisk utvikling av bredspektret antigift. "Dette er kritisk fordi selv om det er millioner av slangedata per år, er det meste i utviklingsland, noe som påvirker landlige samfunn uforholdsmessig," sier Glanville.

Dette arbeidet ble støttet av National Institute of Allergy and Infectious Diseases ved National Institutes of Health, National Institutes of Health Small Business Innovation Research Program og US Department of Energy.

Kilder: