Nový trojzložkový koktail proti jedu chráni pred najsmrteľnejšími hadmi na svete

Nový trojzložkový koktail proti jedu chráni pred najsmrteľnejšími hadmi na svete

Pomocou jedinečného imunitného systému samoimunizovaného človeka vedci vyvinuli trojzložkový antijed, ktorý neutralizoval najsmrteľnejšie hady na svete a ponúkol nádej na univerzálnu, bezpečnejšiu a dostupnejšiu liečbu hadím podbradníkom.

Použitím protilátok od ľudského darcu so samovyvolanou hyperimunitou voči hadiemu jedu vedci vyvinuli doteraz najpoužívanejší protijed. Pri pokusoch na myšiach chráni pred mamou čiernou, kobrou kráľovskou, tigrovanými hadmi, ako aj pred niekoľkými medicínsky významnými hadmi z čeľade Elapidae. Popísané 2. mája v Cell Press JournalbunkaAntivenom kombinuje ochranné protilátky a inhibítor s malou molekulou, čím otvára cestu k univerzálnemu antiséru.

Spôsob, akým vyrábame antivenom, sa za posledné storočie príliš nezmenil. Typicky zahŕňa imunizáciu koní alebo oviec jedom z jedného druhu hada a zber vytvorených protilátok. Hoci tento proces by mohol viesť k nežiaducim reakciám na nehumánne protilátky a liečby sú typicky druhovo a regiónovo špecifické.

Vedci pri skúmaní spôsobov, ako tento proces zlepšiť, narazili na niekoho, kto mal vplyv na účinky hadích neurotoxínov. „Darca mal počas takmer 18 rokov stovky uhryznutí a vlastnej munície so zvyšujúcimi sa dávkami 16 druhov veľmi smrtiacich hadov, ktoré by normálne zabili koňa,“ hovorí prvý autor Jacob Glanville, generálny riaditeľ spoločnosti Centivax, Inc.

Potom, čo darca Tim Friede súhlasil s účasťou na štúdii, výskumníci zistili, že vytvoril protilátky účinné proti viacerým hadím neurotoxínom súčasne tým, že sa počas niekoľkých rokov vystavil jedu rôznych hadov.

„Na darcovi bola vzrušujúca jeho jedinečná imunitná história,“ hovorí Glanville. "V tomto prípade by mohol nielen generovať tieto široko neutralizujúce protilátky, ale mohol by tiež viesť k širokospektrálnemu alebo univerzálnemu protijedu."

Dizajn štúdie

Tím po prvýkrát vytvoril testovací panel na vytvorenie protijedu pomocou 19 kategorických a 2 najsmrteľnejších hadov Svetovej zdravotníckej organizácie z rodiny Elapidov. Táto skupina obsahuje približne polovicu všetkých jedovatých druhov vrátane koralových hadov, mamb, kobry, taipanov a kriitov. Ďalej vedci izolovali cieľové protilátky z krvi darcu, ktoré reagovali s neurotoxínmi nájdenými v testovaných druhoch hadov. Jedna po druhej boli protilátky testované na myšiach vybraných z každého druhu zahrnutého v paneli. To umožnilo vedcom systematicky vytvárať koktail, ktorý obsahuje minimálny, ale dostatočný počet komponentov, aby boli všetky jedy neúčinné.

Tím vytvoril zmes s tromi hlavnými zložkami: dvoma protilátkami izolovanými od darcu a malou molekulou. Protilátka prvého darcu, označená ako LNX-D09, chránila myši pred smrteľnou dávkou všetkého jedu zo šiestich druhov hadov prítomných v paneli. Na ďalšie posilnenie antiséra tím pridal malú molekulu varespladib, známy toxínový inhibítor, ktorý poskytuje ochranu proti ďalším trom druhom. Nakoniec pridali druhú protilátku izolovanú od darcu, nazývanú SNX-B03, ktorá rozšírila ochranu v celom paneli.

Štrukturálne štúdie ukázali, že tieto protilátky sa viažu na konzervované miesta na neurotoxínoch a priamo blokujú interakciu toxínu s jeho cieľom v nervovom systéme, čo je kľúčový dôvod ich širokej aktivity.

"V čase, keď sme sa dostali k trom komponentom, sme mali dramaticky bezkonkurenčnú šírku úplnej ochrany pre 13 z 19 druhov a potom čiastočnú ochranu pre zvyšné, na ktoré sme sa zamerali," hovorí Glanville. "Pozreli sme sa na náš zoznam a pomysleli sme si: 'Čo je to za štvrtého agenta? A ak ho dokážeme neutralizovať, získame ďalšiu ochranu?' Dokonca aj bez štvrtého činidla ich výsledky naznačujú, že trojzložkový koktail by mohol byť účinný proti mnohým ďalším, ak nie väčšine, zlých hadov, ktoré neboli testované v tejto štúdii.

Výskumníci poznamenali, že v niektorých prípadoch nie všetky myši prežili viac ako 24 hodín, niekedy kvôli krátkemu polčasu rozpadu inhibítora s malou molekulou varespladibu, ktorý si môže vyžadovať retardačné alebo dlhšie pôsobiace alternatívy na úplnú ochranu. To zdôrazňuje, že zatiaľ čo koktail poskytuje robustnú a často úplnú ochranu, ďalšia optimalizácia môže zlepšiť jeho účinnosť, najmä v prípade najnáročnejších jedov.

Ďalšie kroky

S kokteilom Antivenom, ktorý sa ukázal ako účinný na modeloch myší, chce tím teraz otestovať jeho účinnosť v teréne, počnúc prípravkom Antivenom pre psov privezených na veterinárne kliniky po uštipnutí hadom v Austrálii. Okrem toho chcú vyvinúť protijed, ktorý sa zameriava na ďalšiu veľkú rodinu hadov, zmije.

„Teraz otáčame kľučkou a nasadzujeme reagencie pre tento iteračný proces, aby sme povedali, aký je minimálny kokteil na poskytnutie širokej ochrany pred jedom vreteníc,“ hovorí hlavný autor Peter Kwong, profesor lekárskych vied Richard J. Stock na Kolumbijskej univerzite Vagelos College of Physicians and Surgeons a predtým z National Institute of Health of Health of Health of Health of Health. "Konečným produktom, o ktorom sa uvažuje, by bol jeden pan-antivenom koktail, alebo by sme mohli vyrobiť dva: jeden, ktorý sa vzťahuje na elapidy a druhý na vretenice, pretože niektoré oblasti sveta majú len jedno alebo druhé."

V súčasnosti je novovyvinutý kokteil účinný v čeľade Elapidae, ale zatiaľ nie proti hadom vretenicovým. Pracuje sa na rozšírení tohto prístupu.

Das andere Hauptziel ist es, sich philanthropischen Grundlagen, Regierungen und Pharmaunternehmen zu nähern, um die Herstellung und klinische Entwicklung des Breitband-Antivenoms zu unterstützen. „Dies ist kritisch, denn obwohl es Millionen von Schlangendaten pro Jahr gibt, befindet sich die meisten davon in den Entwicklungsländern, die sich überproportional auf ländliche Gemeinden auswirken“, sagt Glanville.

Táto práca bola podporovaná Národným inštitútom pre alergie a infekčné choroby Národných inštitútov zdravia, Výskumným programom inovácií malých podnikov National Institutes of Health a Ministerstvom energetiky USA.

Zdroje: