Die Immuntherapie ersetzt die Operation für DMMR-Krebserkrankungen im Frühstadium in der Landmark-Studie

Eine Phase-2-Studie zeigt, dass die PD-1-Blockade die Operation für viele DMMR-Krebsarten im Frühstadium sicher ersetzen kann und Patienten eine Chance auf ein Heilmittel ohne invasive Operationen bietet.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Das New England Journal of MedicineEine Gruppe von Forschern beurteilte, ob die neoadjuvante programmierte Zelltod 1 (PD-1) -Blockade bei Patienten mit Mismatch-Reparaturmangel (DMMR) fester Tumoren im Frühstadium über mehrere Tumortypen eine Organkonservierung erreichen kann.

Hintergrund

Stellen Sie sich vor, Sie könnten Krebs ohne Operation schlagen. Ungefähr 2-3% aller Feststadentumoren zeigen DMMR, einen genetischen Fehler, der Tumoren hochempfindlich gegenüber einer Immuntherapie macht. In metastatischen Einstellungen reagieren DMMR-Tumoren unabhängig von Tumorursprung bemerkenswert auf PD-1-Blockade. Inspiriert vom Erfolg bei DMMR-Rektalkrebs, fragten die Forscher: Könnte eine Operation auch bei anderen DMMR-Tumoren im Frühstadium vermieden werden? Wenn diese Strategie effektiv ist, könnte diese Strategie den Patienten invasive Verfahren und langfristige Behinderungen ersparen. Die Haltbarkeit und Universalität dieses Ansatzes bleiben jedoch ungewiss. Die Forscher stellten auch fest, dass die Erhaltung der Organe zwar für Krebsarten, bei denen eine Operation besonders überzeugt ist, schwere lebensverändernde Effekte wie Rektal-, Speiseröhren- oder Blasenkrebserkrankungen haben kann, unterschiedliche Tumortypen unterschiedlich auf die Immuntherapie reagieren. Daher sind weitere groß angelegte, langfristige Studien von wesentlicher Bedeutung, um diese Ergebnisse zu validieren.

Über die Studie

In dieser Phase -2 -Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem Stadium I-, II- oder III -Festtumoren, die DMMR aufwiesen, aufgenommen. Das Screening fand im Memorial Sloan Kettering Cancer Center, im Hartford Healthcare und im Baptist Health Miami Cancer Institute statt. Die Berechtigung erforderte einen Verlust der Expression von Mismatch -Reparaturproteinen, insbesondere Mutl -Homolog 1 (MLH1), Muts Homolog 2 (MSH2), Muts Homolog 6 (MSH6) oder postmeiotische Segregation, die 2 (PMS2) erhöhte, die durch eine immunhistochemische Färbung bestätigt wurde.

Die Patienten erhielten Dostarlimab, ein PD-1-Blockierungsmittel, das alle drei Wochen intravenös in einer Dosis von 500 mg für sechs Monate (neun Zyklen) verabreicht wurde. Die Teilnehmer wurden in zwei Kohorten unterteilt: eine mit lokal fortgeschrittenem Rektalkrebs und die andere mit nicht rektalen DMMR-Tumoren. Die klinischen Reaktionen wurden acht Wochen nach der Therapie unter Verwendung von tumorspezifischer Bildgebung und Endoskopie bewertet. Patienten mit einer klinischen vollständigen Reaktion könnten sich für eine nichtoperative Behandlung entscheiden, während Patienten mit Resterkrankungen empfohlen wurden, sich einer Operation zu unterziehen.

Die primären Ergebnisse konzentrierten sich auf anhaltende klinische vollständige Reaktionen nach 12 Monaten bei Patienten mit Rektalkrebs. Sekundäre Maßnahmen umfassten rezidivfreies Überleben, Sicherheitsbewertungen und explorative Genomanalysen. Die Überwachung umfasste zirkulierende Tumor -Desoxyribonukleinsäure (DNA) als Biomarker. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, und ein institutionelles Überprüfungsausschuss genehmigte das Protokoll. Es ist wichtig zu beachten, dass dies eine ein Gruppenstudie ohne randomisierten Kontrollarm war. Die Autoren betonten, dass für einige Tumortypen, insbesondere für solche, bei denen eine Operation nicht stark deaktiviert ist (wie Dickdarmkrebs), randomisierte Studien erforderlich sein können, bevor die Veränderungen der Praxis weit verbreitet sind.

Studienergebnisse

Von 124 eingeschlossenen Patienten wurden 117 eingeschlossen, nachdem Patienten mit dem Fortschreiten oder Entzug von Krankheiten ausgeschlossen waren. Unter den 103, die die Behandlung abgeschlossen hatten, hatten 49 Rektalkrebs und 54 nicht rektale Tumoren. Das mittlere Alter betrug 57, wobei 64% Lymphknotenbeteiligung an der Bildgebung zeigten.

In Kohorte 1 (Rektalkrebs) erreichten alle 49 Patienten eine klinische vollständige Reaktion und entschieden sich für eine nichtoperative Behandlung. Nach 12 Monaten nach der Behandlung behielten 37 Patienten ihre Reaktion bei und erfüllten die Wirksamkeitskriterien der Studie. Die Ergebnisse bei Rektalkrebs waren besonders beeindruckend und bei behandelten Patienten zu 100% vollständig. In Kohorte 2 (nicht rektale Tumoren) erreichten 35 von 54 Patienten (65%) eine klinische vollständige Reaktion und 33 gewähltes nichtoperatives Management. Die Autoren betonten jedoch, dass die Analysen an nicht rektalen Tumorarten explorativ waren und die mittlere Follow-up für Wiederholungen in dieser Gruppe kürzer war (14,9 Monate), was eine längere Beobachtung rechtfertigte, bevor endgültige Schlussfolgerungen gezogen werden können. Kein Patient mit einer vollständigen Reaktion hatte das Fortschreiten des Tumors oder wurde während oder nach der Behandlung chirurgisch nicht resezierbar.

Insgesamt hatten 84 von 103 Patienten (82%) in beiden Kohorten klinische vollständige Reaktionen, und 82 Patienten (80%) vermieden die Operation vollständig. Das Wiederauftreten war selten und trat bei nur fünf Patienten auf – vier mit Lymphknotenrezidiven und einer mit lokalem Nachwachsen an der Primärtumorstelle. Die zweijährige rezidivfreie Überlebensrate betrug beeindruckende 92%mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten.

Unerwünschte Ereignisse waren überschaubar, wobei 60% der Patienten mit leichten Nebenwirkungen (Grad 1 oder 2), einschließlich Müdigkeit, Hautausschlag oder Pruritus, auftraten. Schwere Ereignisse waren selten und es wurden keine Todesfälle gemeldet.

Die zirkulierende Tumor -DNA -Analyse korrelierte stark mit den Behandlungsergebnissen. Patienten mit klinischen vollständigen Reaktionen zeigten eine rasche Clearance der zirkulierenden Tumor -DNA, während Patienten mit Resterkrankungen oder Rezidiven eine anhaltende Positivität zeigten. Dies hebt die zirkulierende Tumor-DNA als potenzieller Echtzeit-Biomarker für die Behandlungsüberwachung hervor.

Genomische Analysen bestätigten eine hohe Ähnlichkeit zwischen Tumorproben aus der Basislinie und nach der Behandlung, was darauf hinweist, dass die meisten klinischen unvollständigen Reaktionen nicht auf die Entwicklung neuer Tumoren zurückzuführen waren. Darüber hinaus führte die Wiederaufnahme der PD-1-Blockade bei Patienten, die ein Wiederauftreten entwickelten, in mehreren Fällen zu einer Krankheitsregression, was darauf hindeutet, dass die Immunemunität erhalten wurde.

Dr. Andrea Cercek widerspiegelte die breitere klinische Bedeutung und erklärte: „Dies ist sehr aufregend und zeigt, dass eine breite Palette von Tumoren mit dieser genetischen Mutation, die als MMRD bezeichnet wird, mit Immuntherapie behandelt werden kann, Operation und Strahlung ersetzt und den Patienten eine bessere Lebensqualität verleiht.“ (Hinweis: Dies ist eine Paraphrase, die die Ergebnisse zusammenfasst und kein direktes Zitat aus dem NEJM -Artikel.)

Diese Studie zeigte, dass neoadjuvantes Dostarlimab Organe später bewahren könnte, ohne die kurativen Optionen zu beeinträchtigen. Bemerkenswerterweise war es weniger wahrscheinlich, dass Prostata- und gastroösophageale Krebserkrankungen vollständige Reaktionen erzielten, was wahrscheinlich auf biologische Unterschiede in der Tumor -Mikroumgebung zurückzuführen ist. Die Autoren schlagen vor, dass weitere Untersuchungen klarstellen können, ob längere Behandlungsdauern oder eine Kombinationsimmuntherapie die Reaktionen in diesen Tumortypen verbessern könnten.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die neoadjuvante PD-1-Blockade mit Dostarlimab die Erhaltung der Organe in einem hohen Anteil der Patienten mit DMMR-Tumoren im Frühstadium ermöglicht. Die meisten Patienten erreichten eine dauerhafte Krankheitskontrolle, ohne sich einer Operation zu unterziehen, die Lebensqualität zu verbessern und die Organfunktion zu erhalten. Das Wiederauftreten von Krankheiten war selten und mit der Rücknahme oft überschaubar. Die Autoren warnen jedoch davor, dass diese Ergebnisse insbesondere bei nicht rektalen Tumoren auf explorativen Analysen mit begrenztem Follow-up beruhen, und größere Langzeitstudien, einschließlich randomisierter Studien für bestimmte Krebsarten, sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Organ-Präparationsansatzes vollständig zu bestätigen. Diese Ergebnisse könnten das Behandlungsparadigma für DMMR-Krebserkrankungen im Frühstadium signifikant verändern.

Quellen: