يرتبط التأثير السريع للكيتامين على الاكتئاب بمسارات إشارات الجهاز المناعي

يرتبط التأثير السريع للكيتامين على الاكتئاب بمسارات إشارات الجهاز المناعي

وفي دراسة حديثة نشرت فيالطب النفسي الجزيئي,الباحث مراجعة التأثيرات المضادة للالتهابات للكيتامين في الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. ولهذا الغرض، تم الحصول على جميع المقالات ذات الصلة من قواعد بيانات PubMed وWeb of Science، مع دراسة الدراسات الحيوانية والبشرية المنشورة حتى سبتمبر 2023 لتحليلها.

علاج اضطراب الاكتئاب الشديد

الاضطراب الاكتئابي الرئيسي (MDD) هو اضطراب مزاجي يرتبط بمشاعر مستمرة من فقدان الاهتمام والحزن. وتشير التقديرات الحالية إلى أن اضطراب الاكتئاب الرئيسي يؤثر على أكثر من 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم، مع ما يقرب من 700000 ينتحرون كل عام. يعد تغير مستويات البروتين العصبي وخلل تنظيم أحادي الأمين من الآليات المنسوبة إلى مظاهر MDD.

يمكن تنظيم أحاديات الأمين، المرتبطة بالأنشطة النورأدرينالية والسيروتونينية والدوبامينية، بواسطة عوامل صيدلانية معينة لتحسين الإدراك والنوم والمزاج لدى مرضى الاكتئاب الاكتئابي الرئيسي. ومع ذلك، فقد ثبت أن العلاج التقليدي المضاد للاكتئاب أحادي الأمين فعال في 30-40٪ فقط من المرضى الذين يعانون من MDD.

وفقًا لتجربة STAR*D (بدائل العلاج المتسلسل لتخفيف الاكتئاب)، فإن عددًا كبيرًا من مرضى MDD لا يستجيبون للعلاج القياسي. من المعروف أن المرضى الذين لا يستجيبون لاثنين من مضادات الاكتئاب بجرعات مناسبة يعانون من الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD).

أظهر الكيتامين الراسيمي (R,S)، والذي يشار إليه بشكل أكثر شيوعًا باسم الكيتامين، و(S)- الكيتامين (الإسكيتامين) تأثيرات مفيدة كبيرة على MDD. بالمقارنة مع العلاجات التقليدية، فقد ثبت أن الكيتامين له تأثير مضاد للاكتئاب في غضون ساعات قليلة. استجاب العديد من مرضى TRD أيضًا بشكل إيجابي لتسريب الكيتامين مرة واحدة.

آلية عمل الكيتامين لعلاج MDD

ترتبط الآليات الكامنة وراء التأثيرات المضادة للاكتئاب للكيتامين بمستقبل N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA)، ومسار المواد الأفيونية، ومستقبل حمض ألفا-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازول بروبيونيك (AMPA) والهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR).

تنظم الخلايا العصبية المختلفة، بما في ذلك الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، الالتهاب العصبي. غالبًا ما يكون لدى الأفراد المصابين بالاضطراب الاكتئابي الرئيسي مستويات أقل من البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) وناقل الغلوتامات -1 (GLT-1). في هؤلاء المرضى، أدى تناول الكيتامين الحاد إلى تطبيع هذه القيم وبالتالي تحسين مزاجهم.

في الجسم الحيأظهرت النتائج التجريبية أيضًا أن الكيتامين له تأثير مثبط على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS)، مما يؤدي إلى تحسينات في السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب. أظهرت الدراسات التي أجريت على القوارض أيضًا أن عامل النمو المتحول β (TGF) -β، وهو جزيء مضاد للالتهابات يمنع التنشيط المفرط للخلايا الدبقية الصغيرة، يرتبط بالتأثيرات التفاضلية المضادة للاكتئاب لمضادات الكيتامين.

أظهرت نماذج الفأرة أن (R) - الكيتامين، وليس (S) - الكيتامين، يعمل على تحسين التخفيض الناجم عن الإجهاد في التعبير عن Tgfb1 ومستقبلاته Tgfbr1 وTgfbr2. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات القائمة على الخلايا الدبقية الصغيرة الكامنة وراء تأثيرات الكيتامين المضادة للاكتئاب.

المرضى الذين يعانون من MDD لديهم مستويات أعلى من الإنترلوكين 6 (IL-6) وعامل نخر الورم ⍺ (TNF-⍺) مقارنة بالأفراد غير المصابين بالاكتئاب. وجدت دراسة أجريت على القوارض أن إعطاء الكيتامين أدى إلى تطبيع هذه المستويات وتحسين أعراض MDD.

وقد لوحظت مستويات أعلى من عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GM-CSF) في المرضى الذين يعانون من MDD. أدت إدارة 0.5 ملغم / كغم من ضخ الكيتامين لمدة 12 يومًا إلى تحسن الأعراض الذي كان مصحوبًا بتخفيض كبير في تنظيم GM-CSF.

الكيتامين والاستجابة المناعية

تم ربط تأثيرات الكيتامين المضادة للاكتئاب بالنظام التكميلي، وهو عنصر أساسي في اللدونة التشابكية. يشتمل النظام المكمل على 30 بروتينًا مشتركًا في المسارات الكلاسيكية والبديلة ومسارات الليكتين، وكلها تتلاقى عند انقسام C3، وهو مكون مهم للمكمل.

تلعب البروتينات المكملة دورًا حاسمًا في تنظيم تكاثر الخلايا ونضجها واستجابتها. يؤدي تنشيط النظام التكميلي إلى إطلاق الجزيئات التكميلية والمناعية المرتبطة بالاستجابات الالتهابية.

وقد لوحظت مستويات مرتفعة من مكونات تكملة المصل C3a وC5a في الاضطراب الثنائي القطب. وبالمثل، لوحظ وجود تركيز عال من مستوى C1q في الدم لدى المرضى الذين يعانون من MDD.

أفي الجسم الحيأبرزت التجارب التي أجريت على الفئران المعطلة لمستقبلات C5a الدور الوقائي العصبي لـ C5a ضد موت الخلايا المبرمج الناجم عن تسمم الغلوتامات من خلال زيادة التعبير وتنظيم الوحدة الفرعية لمستقبلات الغلوتامات 2 (GluR2). لقد ثبت أن تعديل الجلوتاماتيرجيك هو قواسم مشتركة ميكانيكية بين النظام التكميلي والكيتامين.

يقوم الكيتامين أيضًا بتنشيط mTORC1 عن طريق تحفيز عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، ومستقبلات التروبوميوزين كيناز B (TrkB)، ومستقبلات NMDA. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي مستقبل C3a ligand C3a في خلايا CD4 + T إلى تنشيط mTOR، وهو أمر ضروري لبقاء الخلية. يعدل تنشيط mTOR المكمل أيضًا العديد من مسارات الإجهاد والتمثيل الغذائي، مثل: إفراز السيتوكينات B. والفسفرة التأكسدية وتنشيط الجسيمات الالتهابية.

الاستنتاجات

اقترحت الدراسة الحالية وجود صلة محتملة بين النظام التكميلي وتأثيرات الكيتامين المضادة للاكتئاب. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحسين نتائج العلاج في MDD مع الكيتامين.

مصادر: