Бързият ефект на кетамина върху депресията е свързан със сигналните пътища на имунната система

Бързият ефект на кетамина върху депресията е свързан със сигналните пътища на имунната система

В скорошно проучване, публикувано вМолекулярна психиатрия,изследовател Прегледайте противовъзпалителните ефекти на кетамина в периферната и централната нервна система. За тази цел всички съответни статии бяха получени от базите данни PubMed и Web of Science, като проучванията върху животни и хора, публикувани до септември 2023 г., се считат за анализ.

Лечение на голямо депресивно разстройство

Голямото депресивно разстройство (MDD) е разстройство на настроението, свързано с постоянно чувство на загуба на интерес и тъга. Настоящите оценки показват, че MDD засяга над 300 милиона души по света, като приблизително 700 000 се самоубиват всяка година. Променените нива на невротрофини и дисрегулацията на моноамините са двата механизма, приписвани на проявите на MDD.

Моноамините, които са свързани с норадренергични, серотонинергични и допаминергични дейности, могат да бъдат регулирани от определени фармацевтични агенти за подобряване на когнитивните способности, съня и настроението при пациенти с MDD. Въпреки това, конвенционалната терапия с моноаминови антидепресанти е доказано ефективна само при 30-40% от пациентите с MDD.

Според проучването STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) значителен брой пациенти с MDD не отговарят на стандартното лечение. Известно е, че пациенти, които не отговарят на два антидепресанта в подходящи дози, страдат от резистентна на лечение депресия (TRD).

Рацемичният (R,S)-кетамин, по-често наричан кетамин, и (S)-кетамин (ескетамин) са показали значителни благоприятни ефекти върху MDD. В сравнение с конвенционалните лечения е доказано, че кетаминът има антидепресивен ефект в рамките на няколко часа. Много пациенти с TRD също реагираха положително на еднократна инфузия на кетамин.

Механизъм на действие на кетамин за лечение на MDD

Механизмите, лежащи в основата на антидепресантните ефекти на кетамина, са свързани с рецептора на N-метил-D-аспартат (NMDA), опиоидния път, рецептора на α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (AMPA) и механистичната цел на рапамицин (mTOR).

Различни невронни клетки, включително микроглия и астроцити, регулират невровъзпалението. Индивидите с MDD често имат по-ниски нива на глиален фибриларен киселинен протеин (GFAP) и глутаматен транспортер-1 (GLT-1). При тези пациенти острото приложение на кетамин нормализира тези стойности и по този начин подобри настроението им.

In vivoЕксперименталните резултати показват също, че кетаминът има инхибиторен ефект върху индуцираното от липополизахарид (LPS) микроглиално активиране, което води до подобрения в подобно на депресия поведение. Проучвания при гризачи показват също, че трансформиращият растежен фактор β (TGF)-β, противовъзпалителна молекула, която инхибира прекомерното микроглиално активиране, е свързана с диференциалните антидепресантни ефекти на кетаминовите енантиомери.

Миши модели показват, че (R)-кетаминът, а не (S)-кетаминът, подобрява индуцираното от стреса намаляване на експресията на Tgfb1 и неговите рецептори Tgfbr1 и Tgfbr2. Въпреки това са необходими допълнителни изследвания за изясняване на механизмите, базирани на микроглия, които са в основата на антидепресивните ефекти на кетамина.

Пациентите с MDD имат по-високи нива на интерлевкин 6 (IL-6) и фактор на туморна некроза ⍺ (TNF-⍺), отколкото индивиди без депресия. Проучване при гризачи установи, че прилагането на кетамин нормализира тези нива и подобрява симптомите на MDD.

При пациенти с MDD са наблюдавани по-високи нива на гранулоцитно-макрофагов колониестимулиращ фактор (GM-CSF). Прилагането на инфузии на 0,5 mg/kg кетамин в продължение на 12 дни води до симптоматично подобрение, което е придружено от значително понижаване на GM-CSF.

Кетаминът и имунният отговор

Антидепресантните ефекти на кетамина са свързани със системата на комплемента, която е основен компонент на синаптичната пластичност. Системата на комплемента включва 30 протеина, участващи в класическия, алтернативния и лектиновия път, всички от които се събират в C3 разцепването, важен компонент на комплемента.

Комплементните протеини играят решаваща роля в регулирането на клетъчната пролиферация, съзряването и реакцията. Активирането на системата на комплемента води до освобождаване на комплемент и имунни молекули, които са свързани с възпалителни реакции.

Повишени нива на компонентите на серумния комплемент C3a и C5a са наблюдавани при биполярно разстройство. По същия начин се отбелязва висока концентрация на серумно ниво на C1q при пациенти с MDD.

Аin vivoЕксперименти с мишки с нокаут на C5a рецептор подчертаха невропротективната роля на C5a срещу индуцирана от глутаматна ексцитотоксичност апоптоза чрез повишена експресия и регулиране на глутаматна рецепторна субединица 2 (GluR2). Доказано е, че глутаматергичната модулация е механистична общност между системата на комплемента и кетамина.

Кетаминът също така активира mTORC1 чрез задействане на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), тропомиозин рецепторна киназа B (TrkB) и NMDA рецептори. В допълнение, C3a лигандът C3a рецептор в CD4+ Т клетките води до активиране на mTOR, което е от съществено значение за оцеляването на клетките. Активирането на mTOR на комплемента също така модулира много стресови и метаболитни пътища, като: B. секреция на цитокини, окислително фосфорилиране и активиране на инфламазоми.

Изводи

Настоящото проучване предполага възможна връзка между системата на комплемента и антидепресантните ефекти на кетамина. Въпреки това са необходими допълнителни проучвания за подобряване на резултатите от лечението при MDD с кетамин.

източници: