Rychlý účinek ketaminu na depresi souvisí se signálními cestami imunitního systému

Rychlý účinek ketaminu na depresi souvisí se signálními cestami imunitního systému

V nedávné studii publikované vMolekulární psychiatrie,Výzkumník Zhodnoťte protizánětlivé účinky ketaminu na periferní a centrální nervový systém. Za tímto účelem byly všechny relevantní články získány z databází PubMed a Web of Science, přičemž studie na zvířatech i na lidech byly zveřejněny do září 2023 a zvažovány k analýze.

Léčba velké depresivní poruchy

Velká depresivní porucha (MDD) je porucha nálady spojená s přetrvávajícími pocity ztráty zájmu a smutku. Současné odhady naznačují, že MDD postihuje více než 300 milionů lidí na celém světě, přičemž přibližně 700 000 ročně spáchá sebevraždu. Změněné hladiny neurotrofinu a dysregulace monoaminů jsou oba mechanismy připisované projevům MDD.

Monoaminy, které jsou spojeny s noradrenergními, serotoninergními a dopaminergními aktivitami, mohou být regulovány určitými farmaceutickými činidly pro zlepšení kognice, spánku a nálady u pacientů s MDD. Konvenční léčba monoaminovými antidepresivy se však ukázala být účinná pouze u 30–40 % pacientů s MDD.

Podle studie STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) významný počet pacientů s MDD nereaguje na standardní léčbu. Je známo, že pacienti, kteří nereagují na dvě antidepresiva ve vhodných dávkách, trpí depresí rezistentní na léčbu (TRD).

Racemický (R,S)-ketamin, běžněji označovaný jako ketamin, a (S)-ketamin (esketamin) prokázaly významné příznivé účinky na MDD. Ve srovnání s konvenční léčbou bylo prokázáno, že ketamin má antidepresivní účinek během několika hodin. Mnoho pacientů s TRD také reagovalo pozitivně na jednu infuzi ketaminu.

Mechanismus účinku ketaminu pro léčbu MDD

Mechanismy, které jsou základem antidepresivních účinků ketaminu, souvisí s N-methyl-D-aspartátovým (NMDA) receptorem, opioidní dráhou, receptorem kyseliny α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA) a mechanistickým cílem rapamycinu (mTOR).

Různé neuronální buňky, včetně mikroglií a astrocytů, regulují neurozánět. Jedinci s MDD mají často nižší hladiny gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP) a glutamátového transportéru-1 (GLT-1). U těchto pacientů akutní podávání ketaminu normalizovalo tyto hodnoty a zlepšilo tak jejich náladu.

In vivoExperimentální výsledky také ukázaly, že ketamin má inhibiční účinek na lipopolysacharidem (LPS) indukovanou mikrogliální aktivaci, což vede ke zlepšení depresivního chování. Studie na hlodavcích také ukázaly, že transformující růstový faktor β (TGF)-β, protizánětlivá molekula, která inhibuje nadměrnou mikrogliální aktivaci, je spojena s rozdílnými antidepresivními účinky ketaminových enantiomerů.

Myší modely ukázaly, že (R)-ketamin, a nikoli (S)-ketamin, zlepšuje stresem indukované snížení exprese Tgfb1 a jeho receptorů Tgfbr1 a Tgfbr2. Nicméně je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění mechanismů založených na mikrogliích, které jsou základem antidepresivních účinků ketaminu.

Pacienti s MDD mají vyšší hladiny interleukinu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru ⍺ (TNF-⍺) než jedinci bez deprese. Studie na hlodavcích zjistila, že podávání ketaminu normalizovalo tyto hladiny a zlepšilo symptomy MDD.

U pacientů s MDD byly pozorovány vyšší hladiny faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Podání 0,5 mg/kg ketaminových infuzí po dobu 12 dnů vedlo k symptomatickému zlepšení, které bylo doprovázeno významnou downregulací GM-CSF.

Ketamin a imunitní odpověď

Antidepresivní účinky ketaminu byly spojeny se systémem komplementu, který je základní složkou synaptické plasticity. Komplementový systém zahrnuje 30 proteinů zapojených do klasických, alternativních a lektinových drah, z nichž všechny konvergují na C3 štěpení, důležité složce komplementu.

Doplňkové proteiny hrají klíčovou roli v regulaci buněčné proliferace, zrání a schopnosti reagovat. Aktivace komplementového systému vede k uvolnění komplementových a imunitních molekul, které jsou spojeny se zánětlivými reakcemi.

U bipolární poruchy byly pozorovány zvýšené hladiny složek komplementu v séru C3a a C5a. Podobně vysoká koncentrace sérové ​​hladiny C1q je zaznamenána u pacientů s MDD.

Ain vivoExperimenty s myší s knockoutem C5a receptoru zdůraznily neuroprotektivní roli C5a proti apoptóze vyvolané glutamátovou excitotoxicitou prostřednictvím zvýšené exprese a regulace podjednotky 2 glutamátového receptoru (GluR2). Ukázalo se, že glutamátergní modulace je mechanickou podobností mezi systémem komplementu a ketaminem.

Ketamin také aktivuje mTORC1 spouštěním mozkového neurotrofického faktoru (BDNF), tropomyosinového receptoru kinázy B (TrkB) a NMDA receptorů. Receptor C3a ligandu C3a v CD4+ T buňkách navíc vede k aktivaci mTOR, která je nezbytná pro přežití buněk. Aktivace komplementu mTOR také moduluje mnoho stresových a metabolických drah, jako jsou: sekrece B. cytokinů, oxidativní fosforylace a aktivace zánětů.

Závěry

Současná studie naznačila možnou souvislost mezi komplementovým systémem a antidepresivními účinky ketaminu. Nicméně jsou zapotřebí další studie ke zlepšení léčebných výsledků u MDD ketaminem.

Zdroje: