Den hurtige virkning af ketamin på depression er relateret til immunsystemets signalveje

Den hurtige virkning af ketamin på depression er relateret til immunsystemets signalveje

I en nylig undersøgelse offentliggjort iMolekylær psykiatri,Forsker Gennemgå de antiinflammatoriske virkninger af ketamin i det perifere og centrale nervesystem. Til dette formål blev alle relevante artikler hentet fra databaserne PubMed og Web of Science, med både dyre- og menneskestudier offentliggjort frem til september 2023, der overvejes til analyse.

Behandling af svær depressiv lidelse

Major depressiv lidelse (MDD) er en stemningslidelse forbundet med vedvarende følelser af tab af interesse og tristhed. Aktuelle skøn tyder på, at MDD påvirker over 300 millioner mennesker verden over, hvor omkring 700.000 begår selvmord hvert år. Ændrede neurotrofinniveauer og monoamin dysregulering er begge mekanismer, der tilskrives manifestationerne af MDD.

Monoaminer, som er forbundet med noradrenerge, serotoninerge og dopaminerge aktiviteter, kan reguleres af visse farmaceutiske midler for at forbedre kognition, søvn og humør hos MDD-patienter. Konventionel monoamin-antidepressiv behandling har imidlertid vist sig at være effektiv hos kun 30-40% af patienter med MDD.

Ifølge STAR*D-studiet (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) reagerer et betydeligt antal MDD-patienter ikke på standardbehandling. Patienter, der ikke reagerer på to antidepressiva i passende doser, er kendt for at lide af behandlingsresistent depression (TRD).

Racemisk (R,S)-ketamin, mere almindeligt omtalt som ketamin, og (S)-ketamin (esketamin) har vist betydelige gavnlige virkninger på MDD. Sammenlignet med konventionelle behandlinger har ketamin vist sig at have en antidepressiv effekt inden for få timer. Mange TRD-patienter reagerede også positivt på en enkelt ketamininfusion.

Virkningsmekanisme af ketamin til MDD-behandling

Mekanismerne bag de antidepressive virkninger af ketamin er relateret til N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren, opioidvejen, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) receptoren og det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR).

Forskellige neuronale celler, herunder mikroglia og astrocytter, regulerer neuroinflammation. Personer med MDD har ofte lavere niveauer af glialfibrillært surt protein (GFAP) og glutamattransporter-1 (GLT-1). Hos disse patienter normaliserede akut administration af ketamin disse værdier og forbedrede dermed deres humør.

In vivoEksperimentelle resultater har også vist, at ketamin har en hæmmende effekt på lipopolysaccharid (LPS)-induceret mikroglial aktivering, hvilket resulterer i forbedringer i depressiv-lignende adfærd. Undersøgelser af gnavere har også vist, at transformerende vækstfaktor β (TGF)-β, et antiinflammatorisk molekyle, der hæmmer overdreven mikroglial aktivering, er forbundet med de forskellige antidepressive virkninger af ketaminenantiomerer.

Musemodeller har vist, at (R)-ketamin, og ikke (S)-ketamin, forbedrer den stress-inducerede reduktion i ekspressionen af ​​Tgfb1 og dets receptorer Tgfbr1 og Tgfbr2. Ikke desto mindre er der behov for yderligere forskning for at klarlægge de mikroglia-baserede mekanismer, der ligger til grund for de antidepressive virkninger af ketamin.

Patienter med MDD har højere niveauer af interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor ⍺ (TNF-⍺) end ikke-deprimerede personer. En undersøgelse af gnavere viste, at administration af ketamin normaliserede disse niveauer og forbedrede MDD-symptomer.

Højere niveauer af granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er blevet observeret hos patienter med MDD. Administration af 0,5 mg/kg ketamininfusioner i 12 dage resulterede i symptomatisk forbedring, der var ledsaget af signifikant nedregulering af GM-CSF.

Ketamin og immunresponset

De antidepressive virkninger af ketamin er blevet forbundet med komplementsystemet, som er en væsentlig komponent i synaptisk plasticitet. Komplementsystemet omfatter 30 proteiner involveret i de klassiske, alternative og lectin-veje, som alle konvergerer på C3-spaltning, en vigtig komponent af komplement.

Komplementproteiner spiller en afgørende rolle i regulering af celleproliferation, modning og reaktionsevne. Aktivering af komplementsystemet fører til frigivelse af komplement- og immunmolekyler, der er forbundet med inflammatoriske reaktioner.

Forhøjede niveauer af serumkomplementkomponenter C3a og C5a er blevet observeret ved bipolar lidelse. Ligeledes ses en høj koncentration af serum C1q-niveau hos patienter med MDD.

ENin vivoEksperimenter med C5a receptor knockout mus fremhævede den neurobeskyttende rolle af C5a mod glutamat excitotoksicitet-induceret apoptose gennem øget ekspression og regulering af glutamat receptor subunit 2 (GluR2). Glutamatergisk modulering har vist sig at være en mekanistisk lighed mellem komplementsystemet og ketamin.

Ketamin aktiverer også mTORC1 ved at udløse hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), tropomyosinreceptorkinase B (TrkB) og NMDA-receptorer. Derudover fører C3a-liganden C3a-receptoren i CD4+ T-celler til aktivering af mTOR, som er afgørende for celleoverlevelse. Komplement mTOR-aktivering modulerer også mange stress- og metaboliske veje, såsom: B. cytokinsekretion, oxidativ phosphorylering og aktivering af inflammasomer.

Konklusioner

Den aktuelle undersøgelse foreslog en mulig sammenhæng mellem komplementsystemet og de antidepressive virkninger af ketamin. Ikke desto mindre er der behov for yderligere undersøgelser for at forbedre behandlingsresultater ved MDD med ketamin.

Kilder: